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行研 | 闭环正在形成，肿瘤大数据公司应当怎样掘金？

2021年7月29日

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医疗投融资市场速览：中概股赴美面临更高审查要求，多家上市公司扩概略外诊断结构 | Vol.07

2021年8月16日

Cell专栏 | 新发明：癌症免疫治疗会泛起疗效自我限制【期刊号：2021年第184卷第15期】

翻译 | 加一
责编 | 黑水仙风动子

导读

本期Cell共揭晓4篇Previews、1篇Review、2篇Resource和13篇Articles。本期Cell首次发明癌症免疫治疗疗效自我限制的征象：CTLA-4抑制剂导致肿瘤内Treg细胞太过增殖，使得患者处于免疫抑制状态并一连对抗免疫介导的肿瘤倾轧，这可能会抵消癌症患者的抗CTLA-4治疗的疗效。通过绘制单细胞水平的人类流感疫苗免疫的表观基因和转录图谱，研究职员发明接种 AS03 佐剂的大盛行性流感疫苗可以诱导骨髓细胞的一连表观基因组转变，导致抗病毒状态和对异源病毒的�；�。另一单细胞转录组剖析发明基质细胞在牙周炎中太过活化，从而召募免疫细胞特殊是中性粒细胞，增进炎症爆发，可见单细胞手艺的应用和单细胞图谱的绘制正站在科学发明的前沿。
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一、Cell首次发明：癌症免疫治疗会泛起疗效自我限制

PAPER 01

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本篇为哈佛大学医学院的Thorsten R. Mempel团队揭晓的Article文章。该研究使用活体成像手艺发明，抗癌药物抑制CTLA-4分子并激活CD8和CD4效应T细胞，从而杀死癌症。然而，CTLA-4抑制还会导致Treg细胞的扩增，从而降低免疫疗法的效果。Foxp3阳性Treg细胞增进免疫肿瘤耐受，但其免疫抑制功效在肿瘤微情形中怎样调理尚不清晰。他们使用活体显微镜来形貌为肿瘤浸润性Treg细胞提供要害激活信号的细胞相互作用。Treg和Th细胞与APC相互作用的差别不是由TCR亲和力的内在差别所驱动，而是由Treg细胞引入TME的转变驱动的。该研究在临床前肿瘤模子中证实，Treg细胞在通例树突状细胞（cDC）上表达共刺激卵白CD80和CD86。Treg细胞通过使用其对CD28共刺激信号的依赖性来一直调解其群体巨细，以抵达耗尽CD28配体CD80和CD86的目的。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.027）
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投资预期：CTLA-4抑制剂开发远景可期，未来两年本土产品有望实现上市
CTLA-4又称为CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜卵白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞外貌的协同刺激分子受体（CD28）具有高度同源性。CTLA-4抗体为多种疾病的免疫治疗提供了新的要领，是现在免疫检查点疗法的主要靶点之一。凭证新思界工业研究中心宣布的《中国CTLA-4抑制剂行业市场深度评估及2021-2025年投资可行性咨询报告》显示，2011年4月，伊匹木单抗获得FDA批准上市，这是全球首个获批上市的CTLA-4抑制剂，阻止到现在，全球也仅有此一款CTLA-4抑制剂乐成上市。2021年6月10日，伊匹木单抗获得中国国家药品监视治理局批准在中国上市，成为中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂。伊匹木单抗在单药治疗中价值有限，但在团结治疗中施展的作用较大，现在临床中伊匹木单抗主要与PD-1抗体团结治疗。

近年来，全球涉及到CTLA-4靶点的在研药物在一直增添，其中阿斯利康的Tremelimumab有望成为第二款上市的CTLA-4抑制剂。从海内来看，现在我国CTLA-4抑制剂行业处于手艺累计的阶段，多家企业已抵达临床试验阶段，包括康宁杰瑞的KN046和KN044、四川百利药业的SI-B003、祐和医药的YH001、齐鲁制药的OL1706、信达生物的伊匹木单抗-IB1310等。随着海内企业研发实力增强，未来两年我国有望实现本土CTLA-4抑制剂上市，同时伊匹木单抗在海内顺遂上市，也将激励海内企业继续深入研究CTLA-4抑制剂。

焦点手艺痛点：CTLA-4抑制剂自我限制其疗效，抗癌效果可能降低
随着肿瘤免疫治疗逐渐成为临床靶向药物研究开发的主要偏向之一，越来越多的肿瘤免疫治疗基因靶点进入研发视野。CTLA-4通过与抗原细胞外貌的受体团结，从而起到开关作用，终止免疫反应，而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大宗增殖、攻击肿瘤细胞。然而，免疫检查点只是多条理调理机制系统的一个组成部分。调理性T细胞（Treg）的活性组成了另一层免疫调理。CTLA-4抑制剂导致肿瘤内Treg细胞太过增殖，使得患者处于免疫抑制状态并一连对抗免疫介导的肿瘤倾轧，这可能会抵消癌症患者的抗CTLA-4治疗的疗效。

海内投资案例：
祐和医药
2018年3月，祐和医药完成1.2亿元B轮融资，由招银资源事投，本草资源跟投。本轮融资将支持祐和医药开展立异抗体药的临床前研究，推进产品的国际及海内临床申报。

祐和医药隶属百奥赛图集团旗下全资子公司，专注临床开发，聚焦于免疫治疗领域，构建起针对十多个靶点的强盛研发管线。现阶段两个研发产品划分获取了美国和中国临床批件，三个研发产品进入澳洲I期临床，两个研发产品即将进入中国I期临床，以及一个研发产品的相助开发，为祐和医药的生长涤讪了坚实基础。2021年3月4日，祐和医药宣布其抗CTLA-4抗体(YH001)团结君实生物抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)在澳洲I期临床研究剂量递增阶段显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。YH001是一款以CTLA-4为靶点的单克隆抗体，通过提高机体自身针对肿瘤细胞的免疫应答，强化肿瘤微情形中调理性T细胞(Treg cell)的去除，从而抵达治疗多种肿瘤的目的。

二、疫苗接种刺激免疫系统的表观基因重构

PAPER 02

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本篇为斯坦福大学的Bali Pulendra研究团队揭晓的Article文章。新的证据批注表观基因组在免疫中起着主要作用�；诖�，他们在单细胞水平绘制了人类流感疫苗免疫的表观基因和转录图谱。研究效果批注，接种 AS03 佐剂的大盛行性流感疫苗会诱导骨髓细胞的一连表观基因组转变，导致抗病毒状态和对异源病毒的�；�。单细胞ATAC-seq剖析显示，接种疫苗后，AP-1靶向位点的染色质可及性降低，单核细胞在表观基因组上体现出显着的亚群。接种AS03佐剂的H5N1大盛行性流感疫苗后也视察到类似的效果。然而，这种疫苗也刺激单核细胞和MDC中滋扰素反应因子位点的染色质可及性一连增添。这些效果批注，疫苗接种刺激先天免疫系统的一连表观基因重塑，并展现AS03作为表观遗传佐剂的潜力。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.039）
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投资预期：表观遗传学检测应用普遍，大有可为
本研究使用scATAC-seq和scRNA-seq构建了TIV在表观基因和转录水平的自然免疫应答的单细胞景观，展现了细胞的表观遗传名堂及其对疫苗接种的反应。scATAC-seq作为表观基因组的新手艺，逐渐被各人熟知，展现了细胞水平的表观基因组差别，助力表观遗传新机制的发明。

在疾病领域中，DNA甲基化影响到基因的表达，与肿瘤的爆发亲近相关。表观遗传关于早期肿瘤的筛查和早期治疗至关主要。以肝癌为例，应用表观遗传学手艺可实现较其他现有检测手艺更好的肝癌早期筛查和辅助诊断。另外，表观遗传学手艺应用于临床不但能提高肝癌的早期诊断率，还能实时监测术后肝癌的复发和转移。同时，该手艺不但可应用于肝癌领域，其在肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、前线腺癌等的诊断中也具有潜在的临床应用价值。
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焦点手艺痛点：表观基因组的要害问题需要单细胞水平诠释
表观遗传学将基因组与其功效输出联系起来，通过影响细胞读取基因组的方法，来影响其转录输出。在表观遗传学中，一些要害问题只能通过单细胞水平的表观遗传学剖析才华够诠释，例如表观遗传异质性相关的细胞之间的转录异质性。单细胞表观基因组作为多组学手艺之一，功效强盛，可以纪录差别条理的基因组输出。但由于表观遗传信息形式多样，可以保存于DNA共价修饰、组卵白转录后修饰、染色质的可达性、染色体域的高阶构象，需要多种生化要领来举行剖析。单细胞表观遗传学剖析依赖于新要领的开发，现在已开发出的基于原有的BS-seq、ATAC-seq和Hi-C的单细胞要领可从差别角度解读表观遗传基因组的神秘。

外洋投资案例：
Omega Therapeutics
2021年3月30日，Omega Therapeutics宣布完成1.26亿美元的C轮融资。所获资金将用于推动候选药物OTX-2002的开发，并用于继续开发Omega的表观遗传编程平台和生产基地的建设。

Omega建设于2017年，由Flagship Pioneering孵化，致力于从表观遗传偏向调控基因的表达�；蜃橹械腎GD（Insulated Genomic Domains）是自然调控基因及其表达的系统，且具有通用性，Omega建设了能特异性靶向IGD的药物开发平台。Omega在人类基因组中发明了约莫15000个IGD，并建设了1个基因组“邮编”系统对其举行了分类，从而将IGD作为药物靶点来开揭晓观遗传调控药物。2021年1月，Omega宣布了首个候选表观遗传调理剂OTX-2002，也是业界首个可编程的（programmable）表观遗传药物。OTX-2002可特异性调控c-myc（MYC）基因的表达，在肝细胞癌（HCC）临床前模子中，OTX-2002能显著下调MYC的表达。

Bluestar Genomics
2021年5月14日，Bluestar Genomics完成7000万美元的C轮融资，加入本轮融资的投资机构包括Prosperity Capital Management，Pathology Asia Holdings (Pathology Asia)以及一家位于旧金山的危害基金和一家位于美国西海岸的大型多元化资产治理公司等。

Bluestar Genomics是一家立异公司，致力于开发下一代表观基因组要领以早期检测癌症。Ｃ轮投资在很洪流平上是由于Bluestar Genomics突破性手艺平台的推出，该手艺平台接纳了机械学习手艺与5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）团结的要领来检测多种器官中癌症病灶。最近在 Nature Communications上揭晓的两项研究中，该公司的立异要领获得了起劲效果。该公司专有的非侵入性胰腺癌检测要领获得了美国FDA的突破性医疗器械认定。Bluestar Genomics将新颖的表观基因组学手艺与其立异的机械学习架构相团结，以应对诸如癌症检测等最紧迫的挑战。

三、表达GABA受体的小胶质细胞选择性重塑和修剪抑制性突触

PAPER 03

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本篇为来自来自美国哈佛医学院、麻省理工学院和布罗德研究所的研究职员的Article文章。他们发明这种抑制和兴奋之间的玄妙平衡至少部分是由高度专业化的小胶质细胞亚群维持的，它们在对抗熏染和整理细胞碎片方面的作用是众所周知的。这项研究在小鼠身上举行，首次展现了这群特殊的免疫细胞能够细腻地检测抑制性突触并专门与抑制性突触接触。他们首次发明，某些类型的小胶质细胞被招募到某些类型的突触，并以一种很是特异性的方法与它们接触。先进的成像手艺展现这种接触是通过位于小胶质细胞外貌的GABA受体爆发的，并使这些细胞与释放GABA的抑制性突触准确接触。这一历程是通过三个办法举行的：移动、识别和摄取。他们发明对GABA敏感的小胶质细胞吞噬抑制性突触的方法与这些细胞吞噬病原体或细胞垃圾的方法很相似。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.06.018）
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四、单细胞测序展现奇异生齿腔黏膜细胞——免疫调理轴

PAPER 04

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本篇为美国国家牙科与颅面部研究所的Niki Maria Moutsopoulos团队揭晓的Resource文章。该文通过单细胞转录组剖析发明基质细胞在牙周炎中太过活化，从而召募免疫细胞特殊是中性粒细胞，增进炎症爆发�？谇火つな墙哟ヒ煳锏牡谝桓霾课��？谇换嵋恢碧宦队谛粼⑽⑸铩⑹澄锟帕５鹊乃⑹澄锖涂掌�，还需要经受由于品味带来的细小损伤。只管面临云云的重大情形，口腔黏膜遭受熏染的几率却很小，在伤口愈合方面效率也很是高，大大都伤口会在没有熏染的情形下迅速愈合�？谇火つさ恼庖惶氐惚⒌幕粕胁磺逦�。为了相识组织特异性病理心理学，他们体例了康健人和牙周炎患者口腔粘膜的单细胞转录组图谱。他们展现了口腔粘膜组织的重大细胞图谱，并确定了具有增进抗菌防御和中性粒细胞召募的炎症特征的上皮细胞和基质细胞群。他们发明口腔黏膜中的中性粒细胞比例显着高于其他屏障组织，并且批注牙周炎中基质细胞的太过活化与免疫细胞特殊是中性粒细胞召募亲近相关。（摘要）
（原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.013）
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