AG亚洲游

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

医药“十四五”妄想宣布，向高端“出海”迈进，医疗投资逻辑生变？ | Vol.1

2022年2月10日

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

行研 | 欲穷千里目，更上一层楼 —— 新一代AAV载体立异生长之路

2022年2月28日

行研 | RNA时代加速？RNA赛道梳理

前言

在生物学的中心规则中，卵白处于最下游，已往几十年，我们围绕卵白功效开发小分子药物和抗体药物，并形成了相对成熟的开发路径。但卵白靶点的重大结构增添了获得最好的构效关系的难度，需要大宗的化合物库筛选和化合物优化。随着成熟靶点越来越少，近10年新药开发的效率并没有提升太多，从I期临床到获批上市平均需要10.5年时间，平均成药率为7.9%。
向中心规则上游走，通过新机制来开发药物是一个主要趋势，从卵白往上推一层级的RNA相关疗法或许将成为继小分子和抗体后的第三大药物形式。RNA是一种核苷酸序列，由于碱基对的自然配对机制，为药物研发程序化设计（序列设计）、平台化开发（递送平台）带来可能。别的，RNA是DNA到卵白的中心过渡产品，因此，一样平常以为以此作为靶标具有更好的清静性，不会泛起编辑DNA所带来的恒久的不可逆危害的担心。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（中心规则与药物研发偏向示意图，资料泉源：AG亚洲游整理）

我们对五种相对较新的RNA相关疗法举行了整理研究：RNAi、SaRNA、tRNA、cicrRNA、靶向RNA小分子，剖析和展望RNA相关疗法的现状和未来。

01 RNAi（RNA滋扰）

RNAi疗法机制

人为设计特异性的siRNA（小核酸片断），抵达细胞内部后形成RISC（RNA诱导默然复合体），该复合体特异性得团结与siRNA互补的mRNA片断，指导复合体将目的mRNA剖析，从而阻碍了mRNA的翻译，通过这种要领，消除体内致病卵白。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（RNAi原理，资料泉源：Olix Pharmaceuticals IR book）

关于过表达卵白或异常表达卵白引起的疾病，RNAi疗法具有很是好的远景。

RNAi疗法的开发历史：履历荣光与泡沫

1998年RNAi征象首次被科学发明。
2001年，被《Science》评为十大科学希望。
2003年，被《Fortune》誉为价值万亿美金的生技突破。
到2006年，Andrew Z.Fire和Craig C.Mello因发明RNAi被授予诺贝尔心理与医学奖。RNAi迎来高光时刻。
而工业界也嗅到了RNAi带来的重大潜力纷纷重金结构，其中以默沙东和罗氏为代表，前者以11.5亿美金买下Sirna公司，后者则与Alnylam告竣10亿美金相助。
虽然RNAi在机制方面看起来远景无限，但在其时很快受到了递送手艺的限制而进入低谷，这个时间不过2-4年，工业界甚至发出了“Is RNAi Dead”这样的疑问。似乎任何新外行艺都逃不出“远景是灼烁的，但蹊径是曲折的”生长路径。
罗氏和诺华险些统一时间终止了RNAi的开发，而重金结构的默沙东则以15折的折价把Sirna公司卖给了Alnylam，不得不说Alnylam的坚定和胆识，敢于逆向结构。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（RNAi的早期生长历程，资料泉源：AG亚洲游整理）

纵观历史，只有Alnylam和Dicerna两家公司真正穿越了行业早期生长的跌荡升沉周期，成为行业漆黑时期的“火种”。

穿越周期，王者归来

Alnylam的坚守，终于在2018年迎来了全球第一款RNAi上市药物，目今Alnylam无疑是RNAi领域的绝对龙头，全球规模内共4款RNAi药物获批上市，Alnylam占了3款，剩下的1款则是诺华收购的The Medicines Company开发的产品，且仅在欧洲获批。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（Alnylam有3款RNAi药物上市，资料泉源：Alnylam年报，AG亚洲游整理）

2020年Blackstone向Alnylam提供了20亿美金的综合投资，包括引进产品、股权、债券等，刷新了biotech领域最大的单笔私募投资的纪录。

RNAi全球名堂（不含中国）：泛起三梯度

全球聚焦RNAi疗法的公司数目还较量少，Alnylam在市值上处于绝对领先，一些较量老牌的如Arrowhead和Dicerna则处于腰部，这个阶段的企业往往会成为big pharma并购的标的，小型的企业则还处于市值底部，如Silence Therapeutics刚IPO不久。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（外洋RNAi公司，资料泉源：AG亚洲游整理）

Big pharma也在起劲结构，对他们来说不差钱，但手艺储备较弱，先通过跟RNAi领域的biotech相助来结构或许是个较量好的捷径，在合适的时间脱手完成并购整合，好比，去年诺和诺德就以33亿美金并购Dicerna，此前两家公司也有多条相助管线。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（Dicerna和Arrowhead与big pharm的相助情形，资料泉源：AG亚洲游整理）

RNAi海内名堂：整体处于较量早期生长阶段

海内RNAi疗法领域在此前很长一段时间，都主要是小型创业公司为主，其中以圣诺制药和瑞博生物走得最快，前者在去年12月尾上岸港交所，成为海内小核酸第一股，最高市值近100亿港元；后者在去年5月冲刺科创板未通过。除了圣诺制药和瑞博生物外，海内其他RNAi赛道的公司管线基本都还处于临床前。
从去年下半年最先，海内RNAi赛道最先泛起古板大药厂的身影，翰森制药和齐鲁制药先后以大金额里程碑付款与外洋企业举行相助开发，其中翰森制药的两个生意入选2021年海内十大BD生意。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（海内RNAi赛道加入公司，资料泉源：AG亚洲游整理）

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（海内古板大药厂在RNAi领域的BD概况，资料泉源：AG亚洲游整理）

海内古板大药厂以其强盛的资金实力和商业化能力为赛道注入新的活力，但同时也给小型企业带来更多竞争挑战。

RNAi疗法展望：

RNAi疗法已经属于被起源验证的赛道，我们以为赛道将迎来高速生耐久，我们预计会泛起几大特点：

Fastfollow：涌现一批小型创业公司
Innovation：新型递送系统，新型modality等

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载 （RNAi在modality方面的立异，资料泉源：Alnylam presentation）

Indication expand：逐步从现在肝病为主扩展到其他器官疾病

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（RNAi未来在顺应症上的扩展可能，资料泉源：Dicerna presentation）

相助与并购：相助开发仍是授权方获取资金、扩大手艺影响力与市场占有率的主要要领，因此我们以为RNAi领域的BD会变得更为活跃。Big Pharma也在逐步回归这个领域，如诺华，虽然在行业早期未能占得先机，近期有听说说意欲收购Alnylam，无论真假，并购似乎已经成为业内一种趋势共识。

02 saRNA（小激活RNA）

saRNA疗法机制：介导mRNA表达增添

当saRNA装载到Argonaute2（Ago2）卵白后，其中的一条链被Ago2从中心切断并脱落；Ago2复合体进入细胞核，其与RNA解旋酶A相互作用形成Ago2-RHA复合体；复合体在染色体上寻找与指导链互补的基因序列并团结，吸引聚合酶相关因子1(PAF1)形成RNA介导的转录激活复合体，进一步吸引并激活RNA聚合酶II，导致mRNA表达的增添。现在主要用于研究肿瘤治疗。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（saRNA原理，资料泉源：Small Activating RNAs：Towards the Development of New Therapeutic Agents and Clinical Treatments）

RNA激活的优势

RNA激活主要使用短的非编码寡核苷酸来靶向和上调内源基因的转录，从而恢复卵白质的自然功效。具备几大优势（1）具有险些无限的靶基因，长期激活靶基因；（2）不改变基因组，恢复基因的自然功效；（3）可使用已经成熟的siRNA药物化学及给药手艺加速saRNA药的开发；（4）进一步优化先导saRNA，可以提高其成药性及转录激活效率

saRNA开发历程

RNAa最早在2006年于UCSF实验室发明，2008年，实验室授权给Alnylam举行药物研发。2012年，已在前线腺癌和膀胱癌举行临床前的研究。2014年，由于经济主要，Alnylam在RNAi和RNAa两条蹊径上选择了RNAi，因此UCSF收回授权后重新授予MiNA公司。2016年RNAa治疗肝癌首次进入临床验证，2021年MiNA公司与礼来签署了12.5亿美元的协议，开发立异疗法。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（saRNA开发历程，资料泉源：AG亚洲游整理）

saRNA与siRNA区别

saRNA与siRNA作用位置差别，saRNA主要在细胞核中爆发作用，因此导致其相较于siRNA靶点袒露更难，递送也更为难题。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（saRNA和siRNA的较量，资料泉源：AG亚洲游整理）

saRNA相关临床前及临床研究

saRNA的临床相关研究主要聚焦在肿瘤领域，以P21基因研究居多

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（saRNA临床研究汇总，资料泉源：Small Activating RNAs：Towards the Development of New Therapeutic Agents and Clinical Treatments）

Alnylam与实验室配合完成两项saRNA治疗肿瘤（前线腺癌/膀胱癌）临床前研究，均接纳LNP递送saRNA，后资金难题，彻底放弃saRNA药物研发

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（Alnylam的两项saRNA临床前研究，资料泉源：Intravesical delivery of small activating RNA formulated into lipid nanoparticles inhibits orthotopic bladder tumor growth；Targeted Induction of Endogenous NKX3-1 by Small Activating RNA Inhibits Prostate Tumor Growth）

MiNA的I期临床试验MTL-CEBPA团结PD-1举行实体肿瘤治疗的临床效果批注在部分患者中泛起较好疗效。

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（MiNA的MTL-CEBPA试验，资料泉源：A phase I study of saRNA myeloid modulating agent MTL-CEBPA in combination with pembrolizumab in adult patients with advanced solid tumors）

saRNA相关公司

现在海内外有两家saRNA相关公司，外洋主要是MiNA公司，其主要有6个研发管线，涉及多个靶点、包括实体瘤、有数病、神经系统疾病等多个疾病。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（MiNA公司管线，资料泉源：MiNA公司官网）

03 tRNA（转运RNA）

tRNA疗法机制

现在研究的tRNA的疗法主要接纳工程性抑制性tRNA治疗提前终止密码子的有数疾�。≒TC），该类疾病主要是由于基因的无意义突变导致卵白容易泛起降解，从而表达不全，导致疾病爆发。针对无意义突变主要有两种治疗方法。一是引入人工合成的氨基酸。在外源性的氨酰tRNA合成酶作用下，团结在体内的抑制性tRNA团结形成氨酰tRNA。加入了非自然氨基酸，形成正常长度的卵白质；二是接纳工程性无意义抑制性tRNA。与内源性氨酰tRNA合成酶团结，团结对应氨基酸，形成氨酰tRNA，在PTC的位置上，形成正常卵白质。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（tRNA治疗原理，资料泉源：WIREs RNA）

tRNA治疗的主要顺应症

现在基于tRNA疗法主要应用于有数疾病领域中。有数病中有凌驾90%为单基因病，PTC疾病占单基因病的比例约为11%，凭证我国近2000万的有数病人群估算，我国约有超200万的PTC疾病人群。外洋的基于tRNA疗法主要探讨在杜氏肌营养不良、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、Dravet综合征等。海内的研究还处在起源阶段。

tRNA药物开发的挑战

基于tRNA的治疗原理，未来可能保存一定挑战�Ｋ剂恳韵滤母龇矫妫海�1）脱靶危害：工程化的tRNA体外细胞试验中现在未发明使得其他卵白终止翻译（正常密码子），但体内试验中是否影响其他卵白的翻译尚未可知；（2）药物递送：tRNA药物或许有70个左右碱基，高于RNAi、ASO等药物的20个碱基，脂质体递送保存一定毒性，AAV载量相对有限，因此关于药物递送保存一定要求；（3）体内稳固性：现在尚无相关数据批注体内能否使用正常的氨酰tRNA合成酶；（4）体内的免疫原性。

tRNA治疗的相关公司

现在外洋公司致力于tRNA疗法的主要有四家公司，其中alltrna仅为tRNA疗法，其他的公司中均含有mRNA相关管线。四家公司在2021年都获得较大的资源投入。Recode的治疗囊性纤维化的tRNA药物有望在2022年抵达IND阶段。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（外洋tRNA治疗公司，资料泉源：AG亚洲游整理）

04 circRNA（环状RNA）

circRNA主要特征

circRNA由特殊可变剪切（back-splicing）爆发，大宗保存于细胞质中，主要泉源于外显子，少部分内含子泉源的circRNA保存细胞核中，其表达水平具有种属、组织、时间特异性。且由于circRNA呈闭合环状结构，不易被核酸外切酶降解，因此比线性RNA越发稳固。绝大大都circRNA是非编码的，但也有少数可以翻译为多肽。

circRNA的主要功效

现在circRNA可能有六大主要功效：
（1）环状RNA可以作为miRNA的海绵，�；ぐ衜RNA免受依赖miRNA的降解
（2）含有RNA团结卵白团结基序的环状RNA可作为这些卵白的海绵，间接调控其功效
（3）环状RNA可以与特定卵白质相互作用，并增强其功效
（4）一些环状RNA已被证实具有卵白质支架的功效，增进酶(如磷酸酶、乙�；负头核嘏�)及其底物的共定位，从而影响反应动力学
（5）环状RNA也可能将特定的卵白质召募到特定的位点
（6）具有内部核糖体进入位点(IRES)元素和AUG位点的环状RNA在一定条件下可以被翻译，爆发奇异的多肽
现在基于circRNA的疗法主要使用其与内部核糖体IRES团结的功效，翻译爆发多肽，从而治疗疾病。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（环状RNA的功效，资料泉源：The biogenesis，biology and characterization of circular RNAs）

circRNA的生长历程

环状RNA发明已经40余年，近年来随着通量测序手艺及工程化手艺的生长，环状RNA的潜力才获得大宗开发。外洋的两家主要的环状RNA公司均于2017-2018年建设。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（环状RNA的生长历程，资料泉源：AG亚洲游整理）

2021年，上交大Bio-X研究院和美国密西根大学Cell Reports研究提出一个理论，环状RNA大部分源自剪接过失。他们主要研究了人类、恒河猴和小鼠的11个组织的RNA-seq数据，形成了四个看法：（1）基因反向剪接率随剪接水平增添而下降；（2）物种中反向剪接的品貌随其有用种群巨细的增添而下降；（3）哺乳动物的环状RNA总体上在进化上是不守旧的；（4）视察到的爆发环状RNA的物质中有97%以上是有害的。凭证其研究效果可以发明，大脑中的环状RNA可能是非剪接过失爆发的。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（环状RNA大部分源自自剪接过失，资料泉源：Mammalian circular RNAs result largely from splicing errors）

环状RNA公司的相关公司

外洋主要有两家公司研究环状RNA疗法。Laronde与Orna therapeutics的药物研发原理大致相同，均接纳IRES手艺激活eRNA翻译，但主要研究及应用偏向保存一定差别。Orna主要开发体内的CAR-T疗法。Laronde则是通过AI的要领搭建eRNA药物研发及治疗平台。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（外洋环状RNA公司，资料泉源：公司官网、AG亚洲游整理）

05 靶向RNA的小分子药物

唯一上市的RNA调控小分子Evrysdi

2021年6月16日，中国国家药品监视治理局正式批准了罗氏重磅神经立异药物利司扑兰口服溶液用散（中文商品名：艾满欣?，英文商品名：Evrysdi?），用于治疗2月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。现在Evrysdi已经在全球包括美国、欧盟和中国在内的40多个国家和地区上市。
Evrysdi是第一个治疗SMA的口服小分子药物，也是第一个可在家通过口服或饲管给药的SMA药物，逐日一次，用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。Evrysdi是一种运动神经元生涯基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高正常运动神经元生涯卵白（SMN）水平来治疗SMA。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（Evrysdi分子结构，资料泉源：公司官网）

与已上市的SMA疗法（基因疗法Zolgensma和ASO诺西那生）相比，小分子药物Evrysdi具有难以忽视的优势：

可透过血脑屏障，无需鞘内注射，给药方法简朴、无痛苦，患者依从性强。
价钱合理，海内上市后每月治疗用度约为6.38万元。
适用人群普遍，包括所有类型SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
清静性可控，不保存基因治疗所可能引起的严重肝损伤和急性肝衰竭危害以及未知的下游效应。

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（EVRYSDI、Spinraza和Zolgensma的比照，资料泉源：AG亚洲游整理）

EVRYSDI自上市起销售额增添迅速，凭证Evaluate Pharma&company documents展望，2026年EVRYSDI销售额将凌驾20亿美金，市场占有率凌驾诺西那生和Zolgensma。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（SMA药物季度销售额，单位：mUSD，数据泉源：公司财报）

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（2026E SMA药物年销售额展望，单位：mUSD，数据泉源：Evaluate Pharma&company documents）

Evrysdi的开发历程

但EVRYSDI在研发中履历的大宗曲折，研发职员通过对20万以上的化合物库举行了层层筛选，历时20年的时间，最终EVRYSDI才得以上市，惠及SMA患者。

先导化合物发明阶段（14年）：PTC通过对20万中小分子化合物举行表型高通量筛选，获得2000种有细胞表型的化合物，通过动物模子活性较量，对苗头化合物举行验证，最终确定了SMN-C1,C2,C3三种先导化合物，研究团队在2014年揭晓了首个口服SMN2剪切调控小分子研究。可是，由于化合物therapeutic index体现较差，RNA splicing调控效率低，分子毒性高，并未举行临床前研究。
化合物选择性优化验证阶段（2年）：研究团队对先导化合物先后举行了却构优化（获得焦点结构吡啶嘧啶-4-1）、构效关系研究（获得化合物RG7800）、非人灵长类毒理评价，最终优化获得PCC化合物Risdiplam。
临床试验阶段（4年）：2016年，诺西那生获批上市；2019年，Zolgensma获批上市。EVRYSDI在临床试验阶段获得FDA的鼎力大举支持，美国FDA授予了Evrysdi治疗SMA的孤儿药资格（ODD）、上市申请快速通道资格（FTD）和优先审查（PR）。在Evrysdi获得批准时，FDA还揭晓了基因泰克一张有数儿科疾病优先审查凭证（PRV）。

AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（EVRYSDI研发历程，资料泉源：AG亚洲游整理）

靶向RNA小分子药物研发的挑战

通过对化合物库高通量筛选举行靶向RNA小分子药物研发的要领保存大宗问题，但想要理性设计时，科学家们同样面临重重难题，其中包括：

RNA三维结构数据匮乏，难以选择适合小分子靶向的RNA分子
细胞中保存大宗的调控性RNA和tRNA（>90%），mRNA难以靶向，且具有脱靶危害
RNA动态转变多样，需从中选出相对稳固的组分举行基于结构的分子设计
小分子与RNA团结识别的原则和纪律尚未明确
现在可供筛选的小分子库泉源于与卵白团结分子，不适用于RNA团结能力筛选
RNA独吞的化学空间尚未明确

因此怎样通过理性设计，加速靶向RNA小分子药物研发流程，节约时间和资金，是现阶段靶向RNA小分子药物研发企业所面临的最主要的使命。
现在全球RNA靶向小分子疗法研发公司已经初见规模，离不开深层AI盘算和深挚的药物化学能力。此类公司绝大大都都希望通过AI辅助药物设计的要领，借助盘算机虚拟筛选的方法，同时与团队内部具有富厚药物开发履历的药物化学家充分相助，配合快速发明生物化学活性优良的候选化合物分子。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（外洋RNA靶向小分子公司药化与盘算能力剖析，资料泉源：AG亚洲游整理）

但现在除EVRYSDI之外尚未有管线进入临床试验阶段，我们期待能有更多的理性设计的小分子靶向RNA药物被发明，这将意味着更多的疾病靶点能够被靶向，更多的患者可以享受性价比更高的治疗手段。

展望

RNAi近年险些以每年获批一个的速率生长，已经是一个较为清朗的赛道，现在赛道进入顺应症拓展以及新手艺探索阶段。saRNA则有药物处于II期开发阶段，近年有可能取得突破性的希望。tRNA和cicrRNA则需要进一步完善手艺并找到合适的应用。靶向RNA的小分子虽有EVRYSDI获批上市，但仍需更多的机理研究和理性设计来富厚应用偏向。
RNA相关疗法的曙光已现，若是回首抗体药物的生长历程，我们信托RNA相关疗法也即将进入一个快速生长阶段。
AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

（抗体药物及RNA相关疗法上市数目，资料泉源：AG亚洲游整理）

但从资源市场角度看，新冠疫情给mRNA的生长助推了一把，并延伸到其他RNA领域，给行业带来了高估值溢价，我们以为在看好赛道远景的同时，照旧应该充分思量到赛道的差别生长阶段所保存的不确定危害，理性投资。

免责声明

相关内容基于已果真的资料或信息撰写，但本公司不包管该等信息及资料的完整性、准确性，所含信息及资料坚持在最新状态。同时，本公司有权对本报告所含信息在不发出通知的情形下做出修改，阅读者应当自行关注响应的更新或修改。
在任何情形下，本篇文章中的信息或所表述的意见均不组成对任何人的投资建议，无论是否已经昭示或体现，本报告不可作为道义的、责任的和执法的依据或者凭证。在任何情形下，本公司亦差池任何人因使用本文章中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。本文章仅为本公司所有，未经事先书面允许，任何机构和小我私家不得以任何形式翻版、复制、揭晓、转发或引用本报告的任何部分。

【网站地图】【sitemap】