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Cell专栏 | 靶向CaMKII的AAV基因治疗，有望阻止视力衰退【期刊号：2021年第184卷第16期】

2021年8月25日

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Cell专栏 | CXCR家族再添肿瘤免疫新靶点，为细胞疗法提供新思绪【期刊号：2021年第184卷第17期】

2021年9月3日

行研|十年一剑千秋史，RDN将引领微创手术治疗慢性疾病的倾覆性趋势？

前言

高血压是人类简单最大的致死因素，我国有2.4亿高血压患者，药物治疗是现在的主要治疗手段，但高血压的控制率极低，只有16.8%。关于患者而言，是否能够挣脱服药或者能够少服药关于提高生涯质量变得尤为主要。而大宗动物实验和临床试验数据都发明，交感神经系统太过激活在高血压的希望和维持中施展着主要作用。由此，有望取代药物治疗的新途径——去肾交感神经术(Renal Denervation，RDN)应运而生。经由近十年的探索，RDN的清静性和有用性已被证实，在以美敦力领跑的RDN领域，海内厂商抖擞直追，甚至迎头赶超。

一、中国约4000万高血压难以控制的患者，去肾交感神经术(RDN)为器械治疗增补药物治疗提供新思绪

高血压指在未使用降压药物的情形下，缩短压≥140mm/Hg和/或舒张压≥90mm/Hg。高血压是人类简单最大的致死因素，缩短压每升高10 mm/Hg，亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死爆发危害划分增添53%与31%。我国有2.4亿高血压患者，药物治疗是现在高血压的主要治疗手段，但40%的患者依从性较差，不按医嘱服药导致疾病控制率极低，仅为16.8%。
关于药物控制不佳的高血压患者主要分为三类：
（1）第一类为难治性高血压患者，临床中将在改善生涯方法的基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少4周，诊室和诊室外血压仍未达标，或使用≥4种药物才华使血压达标，称为难治性高血压。我国难治性高血压患者数约2400万人，难治性高血压如未有用控制，引发并发症的殒命率抵达25%；
（2）第二类为不受控制的高血压患者，前述“难治性高血压”的界说相对较量严苛，而现实中大宗服用了2种或2种以上的降压药物血压仍未获得控制的患者约有1300万人；
（3）第三类为高血压合并慢性肾病的患者，这部分患者数目约1800万，他们无法服用药物控制血压，从而加速步入透析的绝境。
而生长多年的去肾交感神经术（RDN）正好为上述三类患者提供清静有用的治疗新思绪。克日，美国心血管造影和介入学会（SCAI）和美国国家肾脏基金会（NKF）专家组剖析了目今的研究证据，揭晓专家共识并指出， RDN治疗难治性高血压有用且清静。其中专家共识提出，在基线心血管危害较高或基线血压较高的患者中，纵然血压仅适度降低（5～10 mm Hg SBP），总体心血管和肾脏危害的绝对降低也可能是显著的。
那么RDN怎样能够治疗高血压呢？这要从交感神经提及。交感神经的太过兴奋是高血压发病的基础环节，肾交感神经的恒久兴奋可激活肾素-血管主要素-醛固酮系统(RAAS)，从而增添循环血容量、外周血管阻力，增大心脏负荷，导致心血管系统重构，最终引起心力衰竭、心律失常、糖尿病和慢性肾脏病等。着实降压药物就是可调理部分肾素-血管主要素-醛固酮系统以抵达降压目的。而RDN射频能量损毁肾动脉周围交感神经，降低交感神经活性，从而抵达恒久降压效果。
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图 RDN阻断肾交感神经，实现恒久降压

（向下滑动，阅读肾交感神经兴奋对血压影响的详细机理）

肾交感神经系统包括传入迷经纤维和传着迷经纤维，传入迷经主要支配包括肾血管、肾小管上皮细胞及球旁器，肾交感神经传入纤维主要源于肾盂、大血管和肾脏结缔组织。交感神经激活时，能增添去甲肾上腺素的渗透，而肾传出交感神经对肾脏的影响主要是:去甲肾上腺素作用于颗粒细胞上的 β1 受体，增进肾素渗透，RAAS 被激活，导致水钠潴留;激动肾血管α1A 受体，缩短血管平滑肌，肾血浆流量镌汰，肾小球滤过率降低。肾传入交感神经对血压的主要作用是：肾脏的机械、化学感受器受到刺激后，传着迷经向中枢神经系统转达激动，神经垂体会释放血管加压素等调理体循环压力进而影响血压。

着实早在1923年，研究职员提出单独使用神经外科手术治疗高血压的理论。其时Smithwick和Thompson两位医生就已经最先实验接纳外科方法将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除，以此抵达控制血压的目的。虽取得一定降压效果，但围术期殒命率高，且经常伴有肠道、膀胱功效异常、体位性低血压及性功效障碍等严重并发症，加之多种降压药物相继问世，该外科手术要领于20世纪末绝迹。厥后2009年神经消融导管降生，拉开微创肾交感神经消融治疗高血压序幕。强生、美敦力、波士顿科学、雅培等行业巨头纷纷结构，全球为RDN手艺投入的金额凌驾50亿美金。
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图? 手术治疗高血压的历史沿革

（向下滑动，阅读外科方法将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除的研究效果）

Smithwick和Thompson两位医生就已经最先实验接纳外科方法将胸腰背侧的交感神经干以及从腹腔神经节发出的内脏大神经切除，以此抵达控制血压的目的。他们在2400例病人施行了这一手术，对其中的1266位病人随访了5-14年以视察效果。研究的效果揭晓在1953年的美国医学会月刊上，效果证实这种方法能很好的控制患者高血压。但此种要领不久后很快被摒弃，缘故原由是这一手术需要从11、12肋间经胸膜后再入腹膜后，在腹膜后切除相关的神经，手术重大，术后并发症严重，术后的殒命率就有2.5%，这些患者要履历有重大创伤的手术，有出血等等多种副作用。

二、RDN的1.0时代：美敦力履历十余年探索，虽一波三折，但最新数据已为RDN治疗高血压提供强有力证据

2009年Ardian公司主导了Symplicity HTN-1研究，该研究是一项自身比照研究，共45例患者接受RDN治疗。效果批注，术后1、3、6、9、12个月，治疗组与基线血压相比显著下降。随后在2010年美敦力8亿美金收购Ardian公司，最先RDN的Symplicity研究，同年HTN-2效果宣布也显示阳性，进一步评估了RDN的恒久有用性和清静性。然而，2014年美敦力宣布的HTN-3实验宣布未达实验预期，虽实验组血压下降显着，但实验组和比照组无显著性差别，以后全球RDN研究进入疑心、低迷期。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

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图? 美敦力RDN试验历程

（向下滑动，阅读美敦力HTN-1、HTN-2、HTN-3历次试验详细数据和效果）

2009年，澳大利亚krum等医生在Lancet杂志上首次报道了经皮导管射频消融“肾动脉内壁交感神经”治疗难治性高血压的研究，共45例患者接受RDN治疗。效果显示，术后1、3、6、9、12个月，治疗组与基线血压相比显著下降，可改善部分患者肾功效、心功效、胰岛素对抗，假性动脉瘤、肾动脉夹层等严重合并症各1例。由于这项研究显示的有用性和清静性，为进一步评估恒久效果，Krum 等不久后扩大了试验研究，并增添了随访时间，SYMPLICITY HTN-1研究正式最先。该研究入选了来自澳大利亚、美国和欧洲 19 个研究中心的 153 例难治性高血压患者，随访期为3年，其中88例完成了全程随访。3年随访效果显示，平均缩短压下降32.0 mm/Hg，舒张压下降14.4 mm/Hg，需置入支架的肾动脉狭窄1例、RDN无关殒命3例。2010年，Esler等宣布Symplicity HTN-2试验，该试验为非盲随机比照试验。研究纳入106名难治性高血压患者，随机分派到RDN治疗组和单独药物治疗组。主要终点为术后6月诊室缩短压、抗高血压药物的使用和清静事务。效果显示，术后6个月，与比照组相比，试验组诊室平均血压相对下降34/12 mm/Hg。3年随访效果显示，平均缩短压33 mm/Hg，舒张压降低14 mm/Hg，主要并发症急性肾功效衰竭2例，高血压事务需要住院治疗15例，殒命3例。进一步评估了RDN的恒久有用性和清静性。2014年，Bhatt等宣布了Symplicity HTN-3研究效果，这是第一次设有假手术的随机比照研究，患者被随机分派接受基于第一代Symplicity?消融器械的RDN或假手术（假手术即接受肾动脉造影但不予射频消融），纳入535例样本，主要研究终点是6个月时的血压转变。令人震惊的是，术后6个月，两组间血压下降差别无统计学意义，RDN对难治性高血压的降压效果并不优于药物治疗，无显着相关清静性事务。由于这一阴性效果，后续的Symplicity HTN-4试验未予以获批。

关于HTN-3试验失败的缘故原由，研究职员对试验效果缘故原由举行系统剖析。在器械设计和消融计划方面，Symplicity Flex导管贴壁性不佳，且仅消融了肾动脉主干而未消融分支。在试验设计和受试者随访治理方面，有研究工具选择缺陷、临床终点制订失误、未控制手术前后用药变量等问题。
正是基于以上缘故原由剖析，美敦力在2015年刷新了产品及试验设计，在Spyral平台继续RDN研究。Spyral HTN试验与Symplicity系列研究差别点在于：
（1）接纳肾动脉主干加分支的消融方法，接纳二代多极射频消融导管；
（2）入选诊室缩短压在150～180mm/Hg，同时舒张压在90 mm/Hg以上、24h动态血压缩短压在140～170mm/Hg、超声或肾动脉造影显示肾动脉狭窄小于50%的患者；
（3）思量到RDN可能不适合所有高血压患者，该研究也着重于年岁相对较小、舒张压高、基础心率较快等高交感兴奋性的患者；
（4）鉴于降压药物治疗可能会影响RDN疗效，凭证有无服用药物将Spyral HTN MED分为SpyralHTN-ON MED研究(标准的降压药物治疗至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用)，两项研究计划设计类似。
2017年8月，Townsend等宣布了Spyral HTN-OFF MED研究。效果显示，术后3月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态缩短压和舒张压划分下降5.0 mm/Hg和4.4 mm/Hg，诊室缩短压和舒张压7.7 mm/Hg和4.9mm/Hg。
2018年5月，Kandzari等宣布了Spyral HTN-ON MED研究。效果显示，术后6月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态缩短压和舒张压划分下降7.4 mm/Hg和4.1 mm/Hg，诊室缩短压和舒张压划分下降6.8 mm/Hg和3.5mm/Hg。两项研究均未报道任何RDN相关清静事务，批注RDN可以清静有用地降低高血压患者的血压。
2020年，美敦力宣布HTN-OFF MED Pivotal的试验效果，术后3月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态缩短压和诊室缩短压划分下降4mm/Hg和3.1mm/Hg。试验效果还反应出，不但在白天而且在整个晚上和清早时代均降低血压（清早爆发不良事务的危害最高），并且某些药物对血压的影响也降低。
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图? HTN-OFF MED Pivotal的试验效果

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图? HTN-OFF MED Pivotal 显示RDN具有“全天候”降压的效果

GSR（Global SYMPLICITY Registry,GSR）项目追踪纪录了RDN在真实天下血压未控制人群中的恒久有用性和清静性。由Dr. Mahfoud向导的SYMPLICITY全球注册研究是现在最大的RDN前瞻性、单臂、全球、视察性、研究真实天下的注册研究。GSR现在已有近3000名患者已接受RDN治疗并纳入研究，其中2530名患者已追踪3年以上。 GSR随访效果显示，使用Symplicity RDN系统治疗的患者，导管治疗后3年血压一连降低，证实其恒久有用性。
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图??GSR试验设计和追踪患者数

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图? GSR试验随访效果

三、 RDN已进入2.0时代：RDN治疗高血压的清静性和有用性毋庸置疑，要害在于怎样商业化落地

若是说已往十余年全球各大巨头厂商举行了无数的探索，证实晰RDN的清静性和有用性，那么接下来RDN将进入巨头们思索怎样快速商业化以及怎样举行市场教育的2.0时代。
生齿老龄化加剧，以及不良生涯习惯人群数目增多，高钠低钾膳食、过量饮酒、吸烟、恒久精神主要均会增添高血压患病率�Ｋ剂磕阎涡愿哐埂⒛岩钥刂频母哐埂⒁约案哐购喜⑸鏊鸬幕颊呔猂DN的顺应症人群，预计到2030年，中国的RDN治疗高血压的市场规模将凌驾百亿元，CAGR凌驾78%。
在目今阶段，临床医生对产品清静性和有用性的论证需求已经逐渐过渡到敌手术效率的追求。从RDN的顺应症来看，未来商业化以后面临的人群较广，而这种产品应该具备普惠性。从术式来看，手术难度自己不算很高，现在海内和外洋厂商中临床试验的手术时间平均在45分钟~2小时之间。未来随着手术操作和产品更趋成熟，若手术时间能够缩短，甚至可行门诊手术，将极大缩短医生的学习曲线，那么关于临床推广和下层医生教育将会大有裨益。
一个禁止忽视的事实是，在集采的配景下，具备开拓外洋市场能力的企业也将脱颖而出。关于立异型医疗器械，国际巨头和海内企业已经在统一起跑线上。FDA已经授予四家公司的RDN产品以“突破性装备”的认定，划分是美敦力的SymplicitySpyral、Sonivies的TIVUS、ReCorMedical的Paradise及魅丽纬叶的星辰系统。其中Sonivies和ReCorMedical的产品基于超声。而基于射频的产品，仅有美敦力和魅丽纬叶。能够拿到FDA的“突破性装备”认证，意味着产品的立异性和临床价值相比同类有显着的优势，并且未来在外洋开展临床试验也将大幅缩短时间。
三类有源能量器械治疗高血压等慢性病将成为药物治疗的主要增补手段，未来甚至会替换一部分药物治疗需求。那么在手艺迭代的洪流中，拥有多种能量手艺储备的平台型企业将屹立潮头。

四、海内外主要RDN产品企业

4.1.国际巨头

Medtronic建设于1949年，是全球领先的医疗科技公司，Ardian为RDN手艺的创立者，2010年11月Medtronic以8亿美元现金收购了Ardian。几经刷新，美敦力现在的螺旋结构4电极射频消融导管Spyral已获得CE认证、NMPA立异医疗器械绿色通道审批，并于2020年获得FDA“突破性装备”认证。

4.2.海内公司

魅丽纬叶建设于2013年，是一家有源能量平台型的医疗器械企业。现在公司焦点RDN产品星辰系统获得美国FDA“突破性装备”认定。星辰系统接纳独创的网篮状结构，在血管中贴壁性能优异；六电极呈360度螺旋排布，消融4次即可抵达手术效果，因此所需手术时间较短。该产品同时也获得了CE认证、NMPA立异医疗器械绿色通道审批。

信迈医疗建设于2012年，专注于研发心血管和呼吸领域立异器械产品。公司的肾神经标测/选择性消融系统现在已获得CE认证、NMPA立异医疗器械绿色通道审批。

安通医疗建设于2011年，公司开发的螺旋结构4电极射频消融导管Iberis?肾动脉去交感神经系统已获得CE认证、NMPA立异医疗器械绿色通道审批。

五、结语

已往十余年间，美敦力在RDN项目上总投入凌驾20亿美金，而全球各大厂商在RDN项目上的总投入凌驾50亿美金。柳暗花明之后，RDN重新迎来了海内外各至公司的关注，工业逻辑也从已往“原理行不可”转换到“商业化快烦懑”的阶段。在这一领域，中国的立异企业和国际巨头站在统一起跑线，未来将配合奔赴微创手术治疗慢性疾病的星辰大海。

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