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与依视路共探眼视光行业未来生长趋势 | AG亚洲游新闻

2021年4月25日

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医疗投融资市场速览：外洋基因治疗成热门赛道？细胞与基因治疗集中递表纳斯达克 | Vol.04

2021年5月8日

Cell专栏 | 重磅：精准肿瘤治疗的下一个地平线——基因卵白质组学【期刊号：2021年第184卷第7期】

导读

本期Cell揭晓1篇Perspective、1篇Review和13篇Articles，其中7篇为新冠机制、治疗相关文章。由此可见，新型冠状病毒致病机制、有用预防和治疗仍是学术界关注的主要科学问题。同时，发育、免疫、熏染等机制的最新研究为主要的成药靶点提供了最新的理论支持�；蚪⑸攘煊蚧频男路⒚鞲缓窳宋颐嵌陨锝娜现�，为生物的顺应性进化纪律开发了新的视角。本期Cell还对未来卵白基因组学应用于肿瘤精准诊疗举行了展望�；蜃檠в肼寻字首檠У挠杏萌诤辖峁┮恢钟性毒暗氖忠沼糜诎┲⒒颊叩母鎏寤锒�，提供更为准确的治疗计划，大大增进了精准医学走入临床应用。
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一、精准医疗

PAPER 01

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本篇为来自OCCPR的Douglas R.Lowy教授揭晓的Perspective文章。展望精准肿瘤学这一领域，卵白基因组图谱为精准医疗提供了更为灼烁的远景。通过对癌症患者的临床分子特征评估，做出更为准确的癌症诊断，最终获得最有可能获益的治疗计划。文章详细形貌了癌症基因组图谱（TCGA）和临床卵白质组肿瘤剖析 (CPTAC)对精准肿瘤学所做的主要孝顺和深远意义。对精准肿瘤学而言，基因卵白组学需要充分整合光临床试验和病人的照顾护士事情当中，促使适当的癌症疗法在适当的时间以准确的剂量带给个性化的患者。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.055)

投资预期：未来基因卵白质组学手艺应用远景清朗

该领域归属精准医疗，个体化诊断领域。Cell 杂志 3月的论文中展望精准医学将怎样在未来十年，改变医学界的规范以及公共对康健的看法。随着算法的前进与数据的积累，医学界对疾病的分类有了全新的熟悉。未来测序本钱将从目今的500美元降低到2030年的20美元（预期），基因检测将会用于常见病的用药指导。团结卵白质组学检测疾病相关卵白质的表达量、翻译后修饰水平的动态转变，以展现疾病爆发生长纪律，发明和验证疾病诊断/预后生物标记物、潜在药物治疗靶点。后基因组时代将通过整合基因组学和卵白质组学等高通量测序手艺，依托于一直生长的AI强盛算法，为最终实现疾病的精准医疗夯实科学基础。

焦点手艺痛点：生物大分子卵白质谱手艺和AI算法开发遇到瓶颈

现在，基因组测序手艺已经相对成熟，降低全基因组测序的本钱并提高测序速率不再是手艺难点，Illumina和华大基因等企业体现很快也将实现100美元基因组测序。而卵白质组学手艺受限于卵白结构和功效的庞洪水平，显然没有基因组测序手艺那么突飞猛进。该领域手艺难点主要集中于重大的三维结构卵白怎样依托于生物质谱手艺实现高通量的精准检测；以及在大数据的平台下怎样使用AI算法深度挖掘可使用的海量基因组数据和卵白组数据，并使之建设可靠联系。

海内投资案例：景杰生物完成5.3亿元人民币的B轮融资

2020年11月，海内景杰生物在高性能生物质谱的卵白质组学剖析、高质量抗体开发等多个领域均走在国际前线，完成5.3亿元人民币的B轮融资，由IDG资源事投。景杰生物也将卵白质组学海量数据与基因组学数据举行人工智能剖析相团结，为疾病的精准诊断与精准治疗探索出了一条全新的蹊径。

二、GPCRs靶点在研药物

PAPER 02

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本篇为来自加拿大多伦多大学R. Scott Prosser教授揭晓的Article文章。该文章展现G卵白偶联历程中腺苷A_2A受体构象转变的蓝图。G卵白偶联受体(GPCRs)是一个普遍保存的膜卵白家族，是主要的药物靶点。GPCRs很少被结构学的要领捕获的一系列构象转变历程作育了重大的药理学机制，这也就驱动了下游富厚多彩的信号通路。论文中，研究职员使用氟核磁共振波谱（19F NMR）剖析了在磷脂膜情形中与异三聚体G卵白（Gαsβ1γ2）复合的腺苷A_2A受体（A_2AR）的要害功效状态。研究职员从配体、G卵白和核苷酸的功效的角度剖析了A_2AR的状态特征，从中确定了无活性状态、与G卵白团结的活化中心体以及与部分或完全激动剂驱动的活化相关的奇异无核苷酸状态。如19F NMR和生化及盘算研究所示，研究职员发明Gβγ亚基在增进配体依赖的变构转达中至关主要。这些研究效果为明确GPCRs中的基础信号传导、功效、预偶联和变构效应提供了一些对机制的基本认知。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.041)

投资预期：GPCRs的关注度在一直提高，顺应症也在一直探索，未来这类靶点会一连给我们带来惊喜2010年，全球约只有15个项目针对10个GPCRs靶点在研；到2019凌驾了170个项目针对76个靶点在研。从中可以看出GPCRs这10年以来的快速生长，关注度一直提高。阻止2020年，只有两种GPCRs靶向单克隆抗体获批，划分是靶向CCR4和CGRP1型受体的mogamulizumab（由日本协和发酵麒麟株式会社开发）和erenumab（由Amgen和Novartis相助开发）。别的尚有一个现在希望最快的靶向CCR5的Leronlimab（由CytoDyn开发），现在FDA已授予leronlimab治疗HIV熏染的快速通道资格。

焦点手艺痛点：GPCR抗体开发手艺平台门槛高

GPCR具有7个跨膜区的结构特点以及自然的低表达率，有限的免疫原性抗原表位、很难疏散完整的 GPCR以及GPCR高度异质性等问题造成GPCR抗体药开发手艺门槛较高。

海内投资案例：鸿运华宁完成7800万美元C轮融资

2021年3月，海内鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司作为一家具有“全球首创”和“同类最优”潜质的GPCR抗体新药研究、开发、生产与销售的国际化企业完成7800万美元C轮融资，由招商局集团领投。公司拥有国际领先的GPCR抗体新药开发手艺平台和多特异性药物Bibody开发手艺平台以及20余个在研新药的产品管线。（其中，治疗2型糖尿病的抗体型GLP-1受体激动剂GMA102已经启动中国Ⅲ期临床试验；治疗肥胖症的抗体新药GMA105即将进入中国Ⅲ期临床试验；治疗肺动脉高压的抗体新药GMA301有望于2021年下半年启动全球注册性临床试验。治疗糖尿病肾病的单抗新药GMA131的中美团结Ⅱ期临床申报事情已经最先。现有9个处于临床前研究阶段的Bibody项目中，GMA106、GMA202和GMA306均有望于2021年进入临床试验。）

三、新冠研究热门手艺

PAPER 03

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本篇为来自德国神经退行性疾病中心的C. Aschenbrenner教授揭晓的Review文章。SARS-CoV-2在人类群体中的撒播带来了重大的医疗和经济�；�。先天免疫作为我们免疫系统的第一道防地，在对抗这种病毒的历程中起着焦点作用。在这篇综述内里，作者提供了一小我私家类固有免疫系统与SARS-CoV-2相互作用的看法框架，把临床视察和疫情爆发第一年在实验中的发明联系起来。作者回首剖析了一些证据，证实在差别人群中熏染冠状病毒(COVID-19) 具有差别的疾病历程，这主要是由于人群中的先天免疫系统的组成是差别的。更好地相识固有免疫机制在细胞和可溶性介质层面的病理心理机制，是开发针对COVID-19的诊断标记物和治疗战略的先决条件。然而，现在要搞清晰一系列机制的因果关系还需要特另外研究，现在来看这方面的希望仍然是滞后的。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.029)

PAPER 04

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本篇为来自华盛顿大学医学院Michael S. Diamond教授揭晓的Article文章。SARS-CoV-2引发了全球COVID-19大盛行。虽然注射抗SARS-CoV-2的中和抗体在临床试验中可能有用，但它们在体内的作用机制尚不完全清晰。在这里，作者叙述了在熏染SARS-CoV-2动物身上运用人中和抗体爆发�；ぷ饔玫囊恍┫喙匦砸蛩�，当具有代表性的中和抗体用于预防时，Fc效应功效不是必需的，但用于治疗时为了获得最佳的�；ばЧ�，又是必需的。与功效损失的Fc变异单克隆抗体相比，在熏染后给予完整单克隆抗体，在镌汰小鼠和仓鼠的SARS-CoV-2病毒含量和肺部疾病的爆发方面体现得更好。中和抗体的Fc效应加入减轻炎症并改善呼吸机制，转录剖析批注这些表型与先天免疫信号削弱和�；ぷ橹薷从泄�。免疫细胞消耗实验证实，中和单克隆抗体需要单核细胞和CD8+T细胞，以取得最佳的临床和病毒学获益。因此，在治疗历程中，有用的中和单克隆抗体会使用Fc效应功效来减轻肺部的熏染和疾病希望。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.026)该研究关于治疗和预防COVID-19的药物具有主要的指导意义。为了阻止抗体Fc效应的危险，一些开发抗COVID-19抗体药物的公司改变了抗体长臂中的序列来避免它与免疫细胞相互作用。其他公司则接纳了相反的战略：增强抗体的效应功效来潜在地提高它们的药效。Michael S. Diamond教授的事情确定了抗体的效应功效在COVID-19治疗中的起劲作用。因此，优化抗体的效应功效可能是提高SARS-CoV-2药物药效的要害。

PAPER 05

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本篇为来自意大利单克隆抗体发明实验室Rino Rappuoli研究团队揭晓的Article文章。从COVID-19康复患者中获得了极其高效的人单克隆抗体。通过对来自14名COVID-19幸存者的4277个SARS-CoV-2刺突卵白特异性影象B细胞举行单细胞分类，判断出453其中和抗体。最有用的中和抗体识别出了刺突卵白受体团结结构域，然后按团结强度依次识别出了S1结构域、刺突卵白三聚体和S2亚基的抗体。只有1.4%的中和抗体以1-10 ng/mL的效力中和了病毒。最强效的单克隆抗体可中和真正的野生型病毒和含有D614G、E484K和N501Y取代的新兴变体，经由工程设计后可降低抗体依赖性增强的危害并延伸半衰期。在不保存Fc功效的情形下，研究职员划分在0.25和4 mg/kg下视察到仓鼠模子中的预防和治疗功效。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.035)该研究关于COVID-19药物研发具有主要的指导意义。明确了有用的中和抗体识别刺突卵白受体团结结构域，其次是识别S1结构域、刺突卵白三聚体和S2亚基的抗体，为单克隆抗体的理性刷新提供了最直接有用的证据。

PAPER 06

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本篇为来自美国NIH免疫系统生物学实验室John S. Tsang研究团队揭晓的Article文章。COVID-19体现出普遍的患者间异质性，为了将差别的免疫反应与疾病严重水平和预后联系起来，作者对来自COVID-19患者的单个外周免疫细胞的循环卵白以及188个外貌卵白标记物、转录组和T细胞受体序列同时举行了纵向评估。自力条件的网络剖析展现了疾病严重水平的主要相关因素，包括浆细胞样树突状细胞凋亡的基因表达特征和CD56dimCD16hiNK细胞中与循环IL-15呈正相关的炎症减轻但脂肪酸代谢增添的情形。CD8+ T细胞活化显着，无衰竭迹象。重症患者在住院早期虽然细胞炎症受到抑制，但在症状泛起后的17-23天，细胞炎症水平升高，提醒泛起了一波迟发的炎症反应。别的，此时的循环卵白轨迹在恢复和展望致命效果之间保存差别。作者的研究效果强调了COVID-19的剖析、临床监测和治疗干预中时机的主要性。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.018)

PAPER 07

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本篇为来自来美国宾夕法尼亚大学Scott E. Hensley研究团队揭晓的Article文章。该研究对431人在COVID-19大盛行前收罗的血清样本举行检测，定量了SARS-CoV-2的反应抗体和hCoV反应抗体水平。另一个行列的251人经由PCR确认熏染了SARS-CoV-2，研究职员定量研究了这些人的血清样本在大盛行前的抗体水平以及纵向检测了住院COVID-19患者血清中hCoV和SARS-CoV-2的水平。这些研究显示，在COVID-19大盛行爆发前，大大都小我私家体内均有hCoV反应抗体，并且能够确定有凌驾20%的小我私家携带有与SARS-CoV-2和核衣壳卵白具有交织反应的非中和抗体。�；せ颊卟谎維ARS-CoV-2或者住院与这些抗体并没有什么关系，但抗体的表达水平确实是在熏染SARS-CoV-2后有所提高。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.010)

PAPER 08

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本篇来自清华大学生命科学学院张强锋课题组与协和医学院王健伟课题组以及清华大学医学院丁强课题组配合研究，深入明确RNA病毒及其与宿主卵白的相互作用有助于改善COVID-19的治疗干预。研究职员使用icSHAPE手艺确定了熏染后人细胞内SARS-CoV-2的RNA结构，这些RNA有的来自重新折叠的RNAs，有的来自SARS-CoV-2和6种其它的冠状病毒中起调控作用但不转录的区域。研究职员证实了盘算展望的几个结构要素，同时发明了细胞内影响病毒亚基因组RNA转录和品貌的多个结构特征�？翁庾榘颜庑┙峁故菡系揭桓錾疃妊肮ぞ吣诶�，就可以较量好地展望能与SARS-CoV-2 RNA团结的42种宿主卵白。引人注目的是，靶向结构要素的反义寡核苷酸和FDA批准的抑制SARS-CoV-2 RNA团结卵白的药物，都显著降低了人的肝和肺肿瘤细胞中SARS-CoV-2熏染。研究效果展现了COVID-19治疗的多种候选疗法，也让我们对冠状病毒有了更多熟悉。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.008)

PAPER 09

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本篇来自于我国十多个省市四十多家医院大学和研究机构揭晓的Resource文章。2020年5月自觉组建了“新冠肺炎单细胞研究中国同盟(Single Cell Consortium for COVID-19 in China (SC4))”,旨在协同建设新冠肺炎单细胞转录组大行列大数据，为展现新冠肺炎发病机制和免疫学特征发出中国的声音。熏染COVID-19的患者一样平常都保存免疫系统的杂乱，这成了经常受到关注的主题，同时这些问题也影响了患者的症状和殒命率，然而对相关免疫细胞的相识还不敷周全。研究职员对196名COVID-19患者和比照组的284份样本举行了单细胞RNA测序，建设了一个包括146万个细胞的免疫景观。重大的数据集使我们能够确定与差别临床特征相关的多样化的外周免疫亚型的转变，这些临床特征包括年岁、性别、COVID-19的疾病分期和严重水平。在多种上皮细胞和免疫细胞中发明了SARS-CoV-2 RNA，并在病毒阳性细胞中伴有显著的转录组转变。同时，以外周血巨核细胞和单核细胞为主的S100A8/A9系统性上调，证实可能加入了重症患者中常见的细胞因子风暴。该研究为相识COVID-19的发病机制和制订有用的治疗战略提供了富厚的理论依据。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.053)

投资预期：单细胞测序手艺和人工智能算法手艺将成为临床监测和治疗干预、理性设计候选药物的要害手艺平台未来可期

第三篇到第九篇主要聚焦于新冠病毒致病机制、有用预防和治疗。其中有三篇文章在单细胞水平研究新冠患者免疫细胞的基因表达特征、中和抗体以及免疫全貌图。单细胞测序手艺是开展此类研究的要害手艺，依托于重大的数据集使我们能够确定与差别临床特征相关的多样化的外周免疫亚型的转变，这些临床特征包括年岁、性别、COVID-19的疾病分期和严重水平，为临床监测和治疗干预、理性设计候选药物提供有力支持。但该领域现在受限于实验本钱和手艺壁垒，还主要应用于科研领域。随着微流控手艺和全基因组和全转录组扩增手艺的生长，该高端平台将走下神坛，最终像测序手艺一样普及。最近相关领域中，海内公司万乘基因完成了数万万元的Pre-A轮融资，由北极光创投独家投资。另外，清华大学生命科学学院张强锋课题组通过人工智能算法找到了多个与病毒RNA相互作用的宿主卵白，以及潜在抗新冠的重定位药物。说明深度学习要领已乐成应用于模子化卵白质-RNA相互作用并展望RBP团结位点。借助该新手艺，相助团队找到了多个的市场上已有的靶向药物。实验批注，经由这些药物处置惩罚的细胞熏染新冠病毒的能力大大削弱了。这意味着，这些重定位药物可以为治疗新冠肺炎提供新的潜在候选治疗计划。现在该手艺仍处于科研阶段，向平台化生长仍需一准时间。

四、其他文章摘要赏析

PAPER 10

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本篇来自中国农科院张友军团队揭晓的Article文章，作为本期Cell封面文章。研究发明烟粉虱是一种天下性的、高度多食性的农业害虫，携带多种严重的植物病原病毒，是研究战胜植物防御的分子机制的极好模子。通过较量基因组学和生物信息学剖析发明烟粉虱基因组中具有一个植物特有的同源基因——BtPMaT1基因，并通过进化剖析和分子生物学要领证实该基由于植物源水平转移基因。研究职员使用异源表达、中肠卵白酶活判断以及烟粉虱蜜露代谢谱剖析等手段发明烟粉虱能通过中肠特异性表达的BtPMaT1基因代谢酚糖，滋扰烟粉虱BtPMaT1基因后显著增添了酚糖对烟粉虱的毒性，并降低其在番茄寄主上的滋生力，进一步通过构建转基因番茄发明一连滋扰该基因，能够实现对烟粉虱的完全防控，但不会影响非靶标节肢动物。（摘要）(原文链接：http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.014)该文章展现了从植物解毒基因上 “偷师学艺”，在自身之中形成了类似的解毒基因，用以对抗植物爆发的 “毒药”。这一发明说明晰昆虫绕过植物的防御获得了令人难以置信的顺应能力�；诖�，张友军研究团队制订了开发抑制烟粉虱基因的转基因作物控制烟粉虱危害。该论文是我国农业害虫研究领域的首篇Cell文章，理论立异性和应用价值兼备。

PAPER 11

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本篇为意大利帕维亚大学Alessandro Achilli、Marco Rosario Capodiferro等研究职员揭晓的Article文章相助展现中部美洲考古基因组的奇异性。研究职员报道了现在栖身在巴拿马的七个群体的十个前西班牙裔（加上两个早期殖民地）基因组和84个全基因组概况。剖析批注，前西班牙裔的生齿统计学事务促成磷泼地区现在普遍的遗传结构，其特征还在于其奇异的Isthmo-Colombian土著因素。该因素在特定的变异性轴上驱动这些群体，并泉源于北美北部起源的差别祖先。这些祖先中有两个与更新世的土著群体有差别关联，后者也进入了南美，留下了异质的遗传足迹。未被采样的Isthmus群体（UPopI）带来了另外的更新世血统，该群体一直局限于Isthmian区域，并在全新世早期局部扩张，直到今天仍保存了基因组踪迹。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.040)

PAPER 12

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本篇为来自美国贝勒医学院的Mauro Costa-Mattioli团队揭晓的Article文章。古板上，许多神经系统性疾病的焦点症状被以为是由影响大脑发育和功效的基因变异引起的。然而，肠道微生物群，另一个主要的引起转变的泉源，也可以影响特定的行为。因此，搞清晰宿主的基因突变、微生物以及与重大行为的相互作用等问题就变得很是要害。令人意外的是，研究职员发明在神经发育杂乱的Cntnap2^?/?模子中差别的顺应不良的行为通过相互依赖的形式由微生物和宿主基因同时调控。宿主基因会造成Cntnap2^?/?小鼠的表型处于极端活跃的状态，然而社会行为的表型则是由肠道菌群来介导。有趣的是，特定的微生物干预——给予罗伊氏乳杆菌可以通过上调四氢生物蝶呤合成途径中的代谢产品，改善Cntnap2敲除小鼠的社会行为。现在该靶点加入疾病的心理学机制还在进一步研究中。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.009)

PAPER 13

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本篇为来自美国杜克大学医学David M. Tobin揭晓的Article文章。通过使用斑马鱼-海洋分枝杆菌模子，研究职员确定了肉芽肿巨噬细胞转化的基础。斑马鱼肉芽肿单细胞RNA测序剖析和结核分枝杆菌猕猴熏染的剖析批注，纵然保存强盛的1型免疫应答，与之相反的2型信号也与巨噬细胞上皮形成相关。研究职员发明上皮化和肉芽肿形成需要通过stat 6介导的2型免疫信号。在混淆嵌合体中，stat 6在巨噬细胞中自主施展功效，这关于上皮样转化以及整合到坏死性肉芽肿中是必需的。这些发明建设了爆发分枝杆菌熏染标记性结构的信号传导途径。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.046)

PAPER 14

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本篇来自斯坦福大学张元豪教授揭晓的Article文章。长非编码RNA（lncRNA）XIST在早期发育中会在雌性细胞中建设X染色体失活（XCI），以后被以为在很洪流平上是必需的。该研究显示成年人类B细胞中一直需要XIST来默然X连锁免疫基因（例如TLR7）的子集。XIST依赖的基因缺乏启动子DNA甲基化，并需要一连的XIST依赖的组卵白去乙�；�。XIST RNA导向的卵白质组学和CRISPRi筛选展现了奇异的体细胞类型特异性XIST复合物，并判断了介导Pol II暂停B细胞中X连锁基因启动子的TRIM28。女性患有系统性红斑狼疮或COVID-19熏染的女性患者的单细胞转录组数据显示，CD11c +非典范影象B细胞（ABCs）的XIST失调反应了XIST依赖性基因的逃逸。用TLR7激动剂举行XIST灭活足以增进同种型转换的ABC。这些效果批注lncRNA-卵白质复合物的细胞类型特异性多样化和功效，并体现了XIST在生物学和医学上的性别差别中的扩展作用。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.015)

PAPER 15

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本篇来自奥地利科学手艺研究所的Edouard Hannezo教授揭晓的Theory文章。胚胎形态爆发受组织质料属性的动态转变所影响，这被以为是通过类似于相变(PTs)的历程爆发的。作者发明刚性渗透提供了一个简朴和稳健的理论框架，可以从局部细胞毗连展望胚胎组织的质料/结构PTs。通过使用渗透理论，团结直接监测组织流变学和细胞接触力学的动态转变，作者证实晰斑马鱼胚层履历了真正的刚性PT，这是由粘附依赖的细胞连通特征在临界值以下的细小转变引起的。通过定量展望和实验验证PTs的特征，包括幂律指数和相关的宏观可视察的不一连，证实晰这种匀称的PT依赖于胚层细胞举行超同步破碎，从而导致随机的、匀称的细胞毗连转变。作者的理论和实验发明展现了一个有机体中物质PTs的结构基础。（摘要）(原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.017)

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