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医疗投融资市场速览：外洋基因治疗成热门赛道？细胞与基因治疗集中递表纳斯达克 | Vol.04

2021年5月8日

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心凯诺医疗“取栓装置SkyFlow?”获NMPA批准上市 | 企业动态

2021年5月19日

行研 | GLP-1 “新一代神药”潜质尽显，中国版“诺和诺德”花落谁家

投资要点

GLP-1类药物是代谢疾病治疗的“基石药物”：人体自然GLP-1（胰高血糖素样肽-1）及Exendin-4（艾塞那肽）的发明掀起了GLP-1激动剂的研发热潮，GLP-1 在心理上多种器官和病理上多种代谢疾病中施展主要作用。GLP-1激动剂药物在多种代谢疾病中药效显著，且清静性优异：治疗2型糖尿病的降糖效果显著，市场份额增速最快；最清静的长效减重药，具有可预期的重大需求；领先的肝纤维化缓解率，有望成为FDA批准首批上市的NASH治疗药物。
市场远景一连看好的代谢慢病治疗药物：2020年全球糖尿病治疗药物市场规模为1000亿美元以上，中国糖尿病市场规模预计2030年抵达2590亿元，其中GLP-1预计占比19.9%，复合年均增添率41.5%。2015-2020年诺和诺德利拉鲁肽销售收入一连高速增添，现在已占到减重治疗市场一半以上的市场份额，预计2022年全球肥胖症市场将抵达34.4亿美元。现在主要国家和地区尚未有治疗NASH的药物获批，是未开拓的蓝海领域，未来5年GLP-1在NASH顺应症获批后，将为GLP-1药物带来极大增量空间。
推陈出新，新一代GLP-1产品突出重围：GLP-1药物履历了半衰期改善的长效化、口服剂型产品的研发乐成。但脂肪酸修饰的GLP-1具备更好的中枢神经系统药物效果，具有减重、AD等顺应症拓展潜力。另外目今口服剂型的GLP-1产品生物使用度较低，在本钱和治疗效果上仍然保存较大改善空间。别的，小分子激动剂若是在有用性和清静性方面爆发突破，受益于小分子的本钱经济性，将带来新的竞争名堂。
中国代谢疾病标杆性企业需驻足中国走向全球：能够与跨国药企比拼，为全球代谢疾病患者带来更优异产品的企业，和提早结构国际市场的企业，才是未来可以预期的驻足中国、走向全球，成为全球代谢疾病标杆性的潜力企业。

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前言

2020年全球制药企业销售数据显示，精耕于代谢性慢病治疗的诺和诺德以202.4亿美元的收入体现排名全球制药企业第17名。与其他巨头相比，诺和诺德在售的药品种类和在研的管线数目均较少，其靓丽的业绩却逾越了许多制药企业。主要缘故原由之一为：诺和诺德研发的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）药物是同类最佳，GLP-1药物对2型糖尿病治疗临床获益使其市场销量迅速增添。而其他代谢性疾病新顺应症的拓展将为GLP-1药物翻开更辽阔的市场空间。

1.?GLP-1?的发明之旅

GLP-1是人体肠道L细胞渗透的一种肠促胰岛素渗透激素，从GLP-1降生最先，人们关于它的成药就寄予厚望。受限于自然GLP-1在人体内半衰期只有1-2min而缺乏现实应用价值，GLP-1昙花一现后便销声匿迹。

图1?GLP-1 药物生长历程

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资料泉源：NCBI，AG亚洲游资源
20世纪90年度初，约翰·恩（John Eng）发明成年希拉毒蜥每年只需要进食3到4次，其体内的激素Exendin-4可在蜥蜴一次进食后恒久控制其血糖水平。希拉毒蜥的Exendin-4激素，结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，可与人GLP-1受体相团结，拥有调理人体血糖的能力。与此同时Exendin-4结构的差别性，使其禁止易被人体内二肽基肽酶-IV（DPP-4）降解，导致其在人体内存续时间略长。
艾塞那肽（Exendin-4）改善了半衰期短的成药性问题，引起糖尿病药物市场的极大关注，但由于非人源结构会爆发抗体，保存影响用药清静性和有用性的隐患。以后丹麦的诺和诺德研发职员实验其他要领让DPP-4“刀下留人”，研究发明团结白卵白的GLP-1类似物利拉鲁肽（Liraglutide），它的部分结构与人体GLP-1一致，但懦弱容易受到攻击的侧链被团结的白卵白掩饰，由此延伸了半衰期。
在由226名二型糖尿病患者加入的临床试验中，只需逐日注射一次利拉鲁肽就可以实现对血糖的优异控制，由此降生了全球最脱销的降糖药之一诺和力（利拉鲁肽降糖用药的商品名）。度拉糖肽、索马鲁肽等明星产品，大大提高了患者的依从性和幸福感，为全天下的糖尿病和肥胖症患者带来了福音。

2. GLP-1：代谢疾病治疗的“基石药物”

2.1?GLP-1 在心理上多种器官和病理上多种代谢疾病中施展主要作用

?

GLP-1受体激动剂与GLP-1受体团结，加入机体多种代谢相关心理运动，包括刺激胰岛β细胞的增殖和分解，增进胰岛素的渗透，抑制α细胞不适当的胰高血糖素渗透，延缓胃排空，抑制食欲，增添肝胰岛素敏感性，降低脂肪变性和改善肝组织。

?图2 GLP-1加入多种代谢相关心理运动
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资料泉源：NCBI，AG亚洲游资源
GLP-1药物在多种代谢疾病中效果显著，可作为“代谢基石药物”获得周全临床获益，除了称霸降糖药领域，它还在起劲开拓肥胖症、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）等疆土，“神药”潜质尽现。
2型糖尿病、肥胖症和NASH的致病机理有细密联系。80%以上的NASH患者处于超重或肥胖状态，其中72% 的患者血脂异常，44%的患者被诊断为糖尿病。GLP-1受体激动剂纠正多重病理心理缺陷，其优势愈加突显，为患者带来多方面的临床获益。别的GLP-1与阿尔兹海默症的镌汰脑部葡萄糖代谢的下降、抗炎作用有关。礼来曾对度拉糖肽的Rewind试验举行事后剖析，发明接受度拉糖肽的患者认知障碍降低14%。
表1 临床证据显示 GLP-1 药物在多种代谢疾病中效果显著
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资料泉源：诺和诺德，clinicaltrials，AG亚洲游资源
从市场的角度看，基础需求已从亟需解决的患者使用药物的依从性问题转变为关于难治慢病的用药计划的开发问题。以是，陪同未来肥胖症、心血管疾病、NASH等顺应症的陆续获批，GLP-1药物的增添空间被一连看好。GLP-1的多重机制疗效，显著特殊临床获益以及恒久用药清静性具备恒久优势，使得GLP-1药物市场未来可期。
以诺和诺德为代表的各大药厂起劲拓展包括肥胖症、CKD、间歇性跛行、NASH、心血管疾病、AD等顺应症。海内先为达生物、仁会生物和派格生物较早结构肥胖症、NASH等疾病。

2.2?GLP-1治疗2型糖尿�。航堤切Ч灾�，市场份额增速最快

GLP-1 降糖效果显著且临床获益显着，多项指南优先推荐其治疗2型糖尿病，职位仅次于二甲双胍。优异的药物清静性资助糖尿病患者实现控糖有利，“长治久安”。
图3 ADA糖尿病治疗指南
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资料泉源：ADA糖尿病治疗指南，AG亚洲游资源
表2?降糖药临床数据较量

泉源：仁会招股说明书，中国工业信息网，AG亚洲游资源
中国糖尿病市场规模预计2030年抵达2590亿元，其中GLP-1预计占比19.9%，复合年均增添率41.5%，进一步抢夺口服降糖药及部分胰岛素市场份额。
图4?中国糖尿病药物市场规模展望
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资料泉源：Frost & Sullivan，AG亚洲游资源
现在GLP-1已成为全球最脱销的降糖药：2款GLP-1排列2019年全球降糖药Top5的前2。
表3 2019年全球降糖药top10 （单位：亿美元）
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泉源：各公司年报，AG亚洲游资源
比照外洋，糖尿病治疗计划越发注重心血管、肥胖并发症综合控制，GLP-1市场份额已快速提升至19%；海内正处于GLP-1药物培育阶段，未来提升空间重大。
表4?中国和天下主要降糖药品种市场份额比照
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泉源：Evaluate Pharmaceutical，米内网，AG亚洲游资源

2.3?GLP-1治疗肥胖症：最清静的长效减重药，可预期的重大需求

全球肥胖人数一连增添，治疗市场空间辽阔。GLP-1渗透缺乏是导致肥胖的心理学机制之一。临床数据显示，GLP-1减重效果显著，诺和诺德的索马鲁肽减重效果优于已上市的其他减重药物。
由于患者需要恒久服药，减重药物的恒久清静性被尤其强调。GLP-1在减重临床研究中显示出了更好的清静性，已成为减重药物领域的新突破。另外，GLP-1为患者带来降压、心脑血管、肝肾�；さ榷嘀鼗褚�，更能知足患者的个体化差别和多元化需求。
表5?GLP-1 药物相对其他减重药物具有显着临床优势
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泉源：仁会招股说明书，Clinical trail ，诺和诺德年报，AG亚洲游资源
预计2022年全球肥胖症市场将抵达34.4亿美元。2015-2020年诺和诺德利拉鲁肽销售收入一连高速增添，现在已占到减重治疗市场一样平常以上的市场份额。
图5?2015-2020年诺和诺德减重用药利拉鲁肽销售收入
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资料泉源：诺和诺德年报，AG亚洲游资源

2.4?NASH治疗：领先的肝纤维化缓解和改善率，有望成为第一款美国获批上市的NASH药物

NASH是爆发炎症和纤维化的NAFLD，约有15%～25%的NAFLD患者会生长为NASH。现在NASH治疗领域一药难求，研究批注GLP-1对NASH的缓解率和改善率效果优异。
图6?主要在研药物对NASH患者纤维化缓解率
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资料泉源：Clinicaltrials，AG亚洲游资源
诺和诺德的索马鲁肽NASH患者纤维化缓解率抵达67%，改善率抵达48%，有望成为首批获批上市的NASH药物。
图7?主要在研药物对NASH患者纤维化改善率
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资料泉源：Clinicaltrials，AG亚洲游资源
美国NASH患者人数约为1500-3000万，中国NASH患者人数约为5000万。现在主要国家和地区尚未有治疗NASH的药物获批，重度肝硬化只能通过肝移植治疗，是未开拓的蓝海领域。凭证Research and Markets展望，未来5年相关新药上市后，NASH治疗药物市场规模增速加速。
图8?全球NASH 治疗药物市场规模展望
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资料泉源：Research And Markets，AG亚洲游资源

3. GLP-1 推陈出新，新一代产品突出重围

随着手艺升级， GLP-1这类药物，从最早的动物泉源的艾塞那肽，到人源性的GLP-1利拉鲁肽，再到与口服递送系统制剂工艺团结生产的口服索马鲁肽，履历了短效、长效、周制剂、口服制剂的逐代升级。
生长至今，为了提升患者依从性和减重等顺应症的接受度，以及提升治疗效果，长效和口服制剂以及与其他靶点药物组合的复方制剂是新一代GLP-1药物的升级偏向。

3.1?脂肪酸修饰的GLP-1 具备长效作用和多顺应症拓展优势

GLP-1药物从降生之初，半衰期较短一直是困扰该药生长的要害问题。长效化手艺包括替换GLP-1活性片断的氨基酸，如度拉糖肽，阿必鲁肽，索马鲁肽；融合Fc卵白和白卵白形式，如度拉糖肽，阿必鲁肽；通过PEG，脂肪酸修饰，糖基等化学修饰，如利拉鲁肽，索马鲁肽。
以上长效化手艺催生多种GLP-1产品，但并非所有GLP-1药物具备拓展顺应症潜质。临床上只有脂肪酸修饰的GLP-1 药物（例如：利拉鲁肽/索马鲁肽）在中枢神经系统中爆发足够的药物浓度。脂肪酸修饰的GLP-1“入脑”能力，使其具备抑制食欲，降低内脏脂肪蓄积（治疗肥胖），抑制和镌汰肝脂肪合成，减轻肝脏炎症（治疗NASH）等药效。

3.2?GLP-1口服剂型极大改善患者用药感受

GLP-1治疗效果好，临床获益显著，但现在大大都GLP-1产品是注射剂产品。代谢疾病多为慢性病，糖尿病需要终身服药，肥胖症患者对恒久注射方法给药的接受度较差。区别于注射剂型的GLP-1，口服剂型产品GLP-1药物，将极大改善患者的药物使用感受�？诜髀砺畴淖魑虻谝豢羁诜礼LP-1受体激动剂，2019年9月获得FDA批准在美上市，上市首年销售额就抵达了750万美元。相继击败恩格列净、西格列汀，与利拉鲁肽降糖效果相当，减重效果更好。特殊需要指出的是，口服剂型在肥胖症治疗中，患者的接受度和依从性远远优于注射制剂。
可是，口服索马鲁肽生物使用度仅约1%，在本钱和治疗效果上仍然保存较大改善空间。

3.3?小分子激动剂可突破血脑屏障，实现突围

在制药领域，小分子替换大分子永远是一个时髦的话题。小分子激动剂一个显着优势在于它可以口服给药，增添患者的依从性。但索马鲁肽的口服片剂已上市，增添了这个优势能否建设的不确定性。另外，小分子在本钱方面相比卵白类药物更具经济性。
因此，GLP-1小分子激动剂在众多的多肽类GLP-1类似物中突围乐成，需要具备更好的清静性，有用性和经济性。
小分子GLP-1受体激动剂的开提倡步早，可是希望缓慢。由于GLP-1受体有一个较大的N端胞外域，其正构位点呈面积较大、较深的V状结构，并且受体需要爆发特定的构象改变才华活化，因此开发小分子GLP-1R激动剂是一件相当难题的事情，因此性能优良的苗头分子变得“一票难求”。
现在辉瑞公司研发的PF-06882961临床效果较好，但有一定的心脏毒性危害�；揭┯�2017年底license in美国vTv公司GLP-1受体小分子激动剂TTP273，TTP273 美国II临床试验数据显示并未有减重效果，现在未有进一步临床进度通告。

3.4?复方制剂组成的组合疗法带来更多临床获益

GLP-1作为代谢疾病治疗中的“基石药物”，显示对2型糖尿病、肥胖症等多种疾病治疗效果。在糖尿病治疗中，GLP-1注射药物的临床使用阶段处于口服降糖药到注射胰岛素的过渡阶段，并且关于心血管疾病高危害患者，GLP-1药物因心血管获益特点是该部分患者首选之一，用于预防和治疗相关并发症。GLP-1药物与GIP靶点药物团结，可以获得更好的降糖治疗效果，推迟胰岛素药物的首次使用时间；GLP-1药物与长效胰岛素团结，可以提高胰岛素敏感性，改善纯粹胰岛素治疗不睬想和胰岛素带来的体重增添情形。
在减重治疗和 NASH治疗中，GLP-1团结新靶点，同样可获得更好的治疗效果，替换手术治疗或知足更高的临床需求。

结语

全球代谢疾病患病率近十年泛起了惊人的增添，大部分是由现代生涯方法导致的。无法根治的慢性病有着极大未被知足的医疗需求，诺和诺德以胰岛素起身，精耕于GLP-1受体激动剂，GLP-1药物作为全球最脱销降糖药，2020年全球市场已突破100亿美元。Saxenda（利拉鲁肽的减重剂型）作为减重顺应症的GLP-1药物，依附其精彩的清静性和药效，2019年销售额抵达9亿美元，2020年已经占有了全球肥胖处方药市场的65％。
GLP-1药物依附代谢疾病“基础用药”的临床职位一直开拓新的顺应症，在已有巨量市场规�；∩辖竦酶衫脑隽�。海内GLP-1药物尚处于培植阶段，相关新药研发企业潜力重大。随着GLP-1药物海内临床职位的提高和纳入医保的利好政策落地，市场规模一定获得快速增添。陪同海内GLP-1药物市场增添同步的是海内在该领域入局的研发企业，现在有先为达生物、银诺医药、仁会生物等加入者。依据我们对该赛道的行业剖析，在脂肪酸修饰长效化GLP-1、生物使用度更高的口服多肽GLP-1和清静高效的小分子激动剂产品方面有优势的企业一定在竞争中脱颖而出，并且团结大都代谢疾病慢病的特点，能在竞争中获得优势的企业在为患者带来治疗价值的同时一定获得较好的业绩。
而中国版“诺和诺德”，不但仅是中国的代谢疾病龙头企业，更是定位全球的立异型代谢疾病药物开发企业。因此在这些代谢疾病研发企业中，能够有与跨国药企比拼，为全球代谢疾病患者带来更优异产品的企业，和对国际市场提早结构的企业，才是未来可以预期的驻足中国、走向全球，成为全球代谢疾病标杆性的潜力企业。

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