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行研 | 医用内窥镜“耗材化”趋势已现，国产厂商弯道超车

2021年3月16日

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介凡社?密约 | 数字化医疗，乌云背后的“金边”

2021年3月24日

行研 | 微流控手艺进入生长快车道，加速快速检测落地和升级

前言

IVD整体趋势向利便，智能化，价钱低，准确性提高的偏向生长，大厂商适合做集成和流水线，首创公司适合在POCT偏向发力。微流控可以应用于生化、免疫、核酸、细胞等诊断手艺，现在生化、免疫已经进入全自动、本钱快速下降的阶段。同比之下，分子诊断仍然处于自动化水平低、产品价钱腾贵的阶段。微流控芯片因集成化、小型化、自动化，替换流水线式分子诊断的远景优异，适适用于核酸和细胞检查，也有切入免疫市场，做特色项目的空间。

1. 分子诊断市场概况

2019年我国IVD整体市场规模达713亿，CAGR 21.2%。其中分子诊断市场规模132亿元，占18.5%，CAGR 32%，IVD细分市场增速第一，现在主要应用于熏染病等领域。熏染病检测包括使用PCR，mNGS等手段检测细菌，病毒，寄生虫等。

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关于现在的病原微生物检测市场，免疫占80%，分子诊断占20%，其中40%为PCR的要领。免疫学诊断是基于特定的生物标记物抗体和光学感应来检测响应的病原微生物，保存一些如微量无法检测、缺少信号、高配景噪声、重复样品与比照间效果纷歧致的问题。而分子诊断已进一步扩大到卵白质组和基因组的要领，例如质谱法（MS），聚合酶链式反应（PCR），等温扩增，和高通量下一代测序（NGS）。

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随着轻盈的提取手艺的成熟，高通量、高效率核酸提取系统应用普及，PCR、LAMP等核酸检测要领在未来一段时间内将仍是临床诊断手艺的主流。全自动一体化核酸检测手艺快速生长，未来市场增速凌驾古板PCR。随着对办法精简，检测时间，多联检和操作性的要求逐渐提高，便捷、高效的检测方法成为时势所趋。全自动一体化核酸检测手艺拥有便携、实时、多靶点超联检、效果准确等特点，解决现在临床痛点。

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以新冠病毒检测为例，全自动一体化PCR手艺具有全关闭、时间快、通量大、本钱低的优势，更适用于POCT熏染场景。

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全自动核酸检测一体机可笼罩现有熏染分级系统下90%应用场景，在磨练科外新兴场景（急诊、住院等）手艺优势显着。

除了新冠病毒检测，POC装备还被各大厂家用于其他病原体检测，下表统计了部分着名的POC机械，种类，生产商，病原体和检测时间。

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市场良性循环，大型诊断公司正在竞相收购。它们通常在重大的产品组合中提出一些乐成的微流控解决计划。包括雅培Abbott、美艾利尔、生物梅里埃bioMérieux和罗氏Roche在微流体解决计划的驱动下，至少在一个细分市场见证了增添。在众多开发微流控产品的公司中，最有前途的产品往往会被大型诊断公司收购，好比Alere，IQuum，BioFire，Cepheid和Nanosphere。同时，GenePOC还收到了来自Debiopharm的大宗投资。

2.?微流控手艺

对疾病举行早期发明和监测，是优化治疗中降低殒命率和提高总体本钱效益必不可少的�？焖俸透既返恼锒鲜忠蘸凸ぞ呤怯糜诹俅舱锒夏康牡牟≡⑸铮òㄔ讼妇�，真核真菌，病毒，寄生虫，病毒和原生动物）判断中的要害问题。

微流控系统是一种自动使用装备，包括允许液体流动的微通道（10–100μm），以及其他几个组件，包括微型泵，微型进水阀和微型化的出口排水装置，并团结了用于剖析内容物的差别装备。微流控芯片已在病原微生物检测，识别食物中的微生物以及发明新的抗生素中被使用。微流控系统代表了新一代通例检测要领，该要领依赖于包括标本制备，试剂处置惩罚，生物反应和检测等办法，这些办法可以集成到一个奇异的平台中，又被称作芯片实验室（lab on chip，LOC）。
（向下滑动阅读微流控的质料、工艺、分类、通道设计、设计原理）

1. 微流控的质料

在微流控芯片使用的质料中，聚合物质料应用普遍，可用于任何诊断手艺，且价钱相对较低。玻璃特殊适用于需要高精度和多路复用的应用。纸质质料是新型的微流控芯片质料，价钱自制、使用利便，但基于细胞的检测不可在纸质系统上举行。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

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2. 微流控的工艺

古板微加工的基本手艺包括光刻，湿法/干法蚀刻和添加法，所有这些手艺都是从半导体工业中的微机电系统工艺手艺生长而来的。常见的芯片制作工艺流程主要是：芯片设计→芯片加工（刻蚀与注塑）→封装（合）→表征检查（显微/电镜镜检）→产品化→量产。
其中加工与生产工艺有：光刻和刻蚀手艺、热压法、模塑法、注塑法、LIGA法（荟萃光刻、电铸和塑铸）、激光烧蚀法、软光刻。

3.微流控的分类

微流控手艺分类，现在学术界没有统一标准，通过阅读大宗资料，分类要领有如下几种：
（1）凭证微流控的驱动原理来分类：
1）自驱式微流控：使用外貌亲疏水特征或毛细力来举行流体的输运与处置惩罚的方法。典范的如纤维基微流控芯片，包括纸基、布基、聚合物塑料基等材质的微流控芯片。其特点是自驱动、无需特殊泵源和能源，可用于简朴的流体驱动与控制。
压力式微流控：使用气体压力或液压或气液压混淆，来控制液体在芯片中的运动。这种控制方法一样平常会通过微泵、微阀门的手艺实现。微泵会用到抽吸，微阀会用到挤压（类似于耳膜效果），通�；嵬沤嵫沽Υ衅骼淳伎刂�。
2）离心式微流控：一样平常为对称盘式构型，使用旋转爆发的离心力来驱动液体在芯片中的运动。
3）磁力式微流控：使用磁场来控制流体中的磁性物质，以驱动流体的运动。
以上三种是最为常见的控制方法，需要注重的是，三种控制方法往往并不是单独使用，而是为了实现功效，通�；嵬沤崾褂貌畋鸬目刂品椒�，来操控统一块芯片中的流体。
（2）凭证检测工具来分类，分为血球微流控、流式微流控、血凝微流控、血气微流控、生化微流控、免疫微流控等。
（3）凭证芯片使用质料来分类：
1) 无机硅/玻璃/石英芯片
2) 纸芯芯片
3) 金属芯片
4) 有机塑料芯片：高分子聚合物

PDMS芯片：聚二甲基硅氧烷
PMMA芯片：聚甲基丙烯酸甲酯
PC芯片：聚碳酸酯
PS芯片：聚苯乙烯
PE芯片：聚乙烯
ABS芯片：丙烯腈-丁二烯-苯乙烯

（4）其中，有机塑料芯片凭证聚合的原理，还可分为：
1）热塑性聚合物：PMMA、PC和PE等
2）固化型聚合物：PDMS、环氧树脂和聚氨酯等，他们与固化剂混淆后，经由一段时间的固化变硬即可获得芯片
3）溶剂挥发型聚合物：丙烯酸、橡胶和氟塑料等，制作时将他们溶于适当的溶剂，再通过缓慢挥发溶剂而获得芯片
（5）凭证芯片硬度，可分为：硬质、软质。

4.微流控系统和芯片实验室中的微通道设计

用于开发微流控手艺的大大都程序都使用了最初在半导体领域获得验证的看法，芯片实验室（LOC）平台与微阵列和生物传感器相似。用于病原体检测的微流控系统最主要的方面是微通道的设计，装备的制造，以及生物标记物，生物分子等的判断和定量。
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要在很是低的样本量的情形下实现这些目的，需要超高的迅速度和特异性，而微流控等诊断系统可以实现。这些检测平台通常与其他装备组合在一起以举行数据收罗，信号处置惩罚和监视。读数可以接纳种种光学手艺，磁阻传感器（GMR），电化学检测，声学要领，质谱要领（MS）或核磁共振（NMR）。

5.微流控的设计原理

（1）基于液滴的微流控
有几种手艺可以将样天职装成液滴，将包括细胞在内的液滴加载到微流控通道中，并转移到芯片内的差别位置，然后举行一系列操作，例如细胞裂解，DNA提取和纯化，PCR和荧光检测。具有少量提取液的DNA液滴（几纳升）被不混溶的液体（例如矿物油）疏散，形成乳液。然后通过加热该乳剂举行热循环，相机捕获随后的荧光。该平台通常用于单细胞研究，通常称为“单细胞PCR”，其拓展包括最近火热的单细胞测序，可用于包括植物学，肿瘤学，干细胞以及发育研究，神经学，血液和免疫系统，药物反应机制以及用药指导等方面的研究。
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（2）基于微通道的微流控
通过在诸如硅，玻璃或聚合物（通常为聚二甲基硅氧烷或聚甲基丙烯酸甲酯）的质料中举行微加工来制造种种芯片结构，形成差别的孔或微米级通道。将样品上样至孔或通道中，随后通过PCR扩增DNA。小型化的PCR系统可提供便携性并节约时间，总反应时间取决于一系列参数，例如芯片巨细，PCR主混淆物体积，底物的热导率和温度循环速率。
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（3）基于虚拟腔室的微流控
将PCR主混淆物分派到牢靠位置，例如疏水/疏油玻璃盖玻片，并用矿物油笼罩，使用甜甜圈形微型加热器在虚拟反应下举行热循环，使用被动冷却要领，形成虚拟反应室。

2.1 微流控的市场情形

熏染病和癌症是微流控手艺诊断的主要疾病。生物标记物，肿瘤细胞，病原体或病毒颗粒通�？稍诨颊叩难费褐薪�。随着测序手艺的生长，微流控在基因疾病的检测上也逐渐最先发力。另外，发病率与日俱增的神经退行性疾病和糖尿病也是微流控手艺的辽阔市场。
用于诊断目的的微流控系统的优势是快速检测，易用性，本钱效益以及在识别熏染病方面的高精度。在医学中使用微流控芯片可显著缩短检测与临床治疗之间的时间距离，这关于患者生涯至关主要。便携式微流控试剂盒所提供的优势在医疗效劳较差的地区尤其显著。
通例的病原微生物检测要领主要有免疫学检测法和分子生物学法等。其中古板的生化判断法、细菌作育等，简朴、直观、用度低，能够准确获知样品中病原微生物特征，被以为是“金标准”。但上述法特异性低、周期长(5-7 天)、耗时艰辛，并且对作育情形和操作职员要求严酷，不相宜病原微生物的快速诊断。
非典范病原体，如肺炎支原体，肺炎衣原体等通常接纳血清抗体检测，或分子检测。病毒的检测则有所差别，古板的作育，血清学都难以跨越性能和检测种类的限制。关于病原体检测来说，古板的作育要领难以解决病毒的快速诊断问题。
免疫学检测要领使用抗原-抗体的识别和团结，较作育法越发特异和快速，是一种可以定性和定量的综合手艺，常用要领包括酶联免疫吸附试验(ELISA)、化学发光免疫剖析法、免疫胶体金手艺等，但免疫学检测也保存反应的“窗口期”，对病原微生物含量较少的样品往往需要富集的历程，增添了检测时间，在拥有高级医疗中心的大都会中，这是难以让人接受的，需要使用即时医疗（POC）手艺来缩短此时间。
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以微流控为焦点的芯片实验室或微全剖析系统为POCT提供了极为有利的手艺平台。微流控系统的高性能，小尺寸和便携性，加上对芯片举行丈量和光学监控的能力，使得优化诊断要领得以实现。一方面，微流控手艺可以在微型化妆置上实现重大剖析所涉及的多功效单位集成及操作自动化，从而阻止古板重大多步生物剖析对专业实验室及操作职员的需求；另一方面，微标准下反应/剖析速率快、样品试剂消耗少、易于实现高通量剖析。这些特征高度契合POCT的生长需求，因此微流控手艺日趋成为构建POCT系统的焦点手艺。
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2.2 微流控的生长现状

随着手艺生长，高通量的微流控产品作为下一代检测手艺，既要保存通例POCT（快、小巧）和大型装备（性能优异、自动化水平高）的优点，同时也会解决通例POCT（性能差）和大型装备（体积大、硬件重大、本钱高昂）的弱点。
微流控手艺的生长现状在手艺原理上，已经完全买通。由于涉及的学科（微机电、质料学、光学等）较多，集成难度较大，各厂家的生产成内情对较高，单片芯片生产本钱在20元以上的很是多，且部分厂家由于芯片结构设计重大而保存量产的难题。通过一直手艺刷新和优化，本钱也在稳步下降中，少数厂家的单片芯片批量生产本钱可控制在5元以内，甚至更低。由于制造本钱下降，多重PCR最先普及，海内外陆续有许多企业结构多联检，超联检。
另外，由于微观操控要求的精度高，在性能上整体与大型装备相比照旧有一定差别，但也在一直缩小。现有的手艺在寻找市场突破点方面，一样平常通过以下两个方法：
（1）通例手段还无法实现自动化检测，例如分子检测。通例的分子检测，需要接纳多个装备，且脱离在差别的空间内，以避免交织污染。使用全程关闭且集成一体化的分子微流控芯片，能实现Sample in，Result out的目的。
（2）价值较高的检测项目，由于价值较高，鉴于POCT的应用场景（快、小巧无邪），相对高本钱的微流控产品照旧有一定的市场空间，且允许生产厂家、署理商和终端客户保有一定的利润空间，而不至于亏损。

2.3 微流控相关国家政策

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3.微流控全自动一体化PCR代表企业

赛沛是一家总部位于美国加州的分子诊断公司，致力于研发、生产、销售快速易用的分子诊断系统和试剂盒，于2016年被丹纳赫以40亿美元收购。赛沛通过将高度重大且耗时的手工操作自动化，对微生物和遗传病举行重大的基因检测。赛沛拥有强盛的分子生物学平台GeneXpert系统，该系统接纳�？榛柚�，具有很好的扩展性，能够同时执行1个到80个Xpert检测。因此，无论是床旁诊断，照旧更多样本量的参考实验室，GeneXpert系统均能知足客户对事情量的要求，同时提供即时检测效果。GeneXpert系统运行专属的Xpert试剂盒。Xpert检测项目涵盖了医疗相关性熏染、性康健、危重熏染、肿瘤等应用领域。

生物梅里埃是一家总部位于法国的公司，以“在全天下对抗熏染性疾病的事业中坚持领先职位”为使命，一直增强在熏染疾病诊断领域的领先职位；建设出新的微生物、免疫以及分子诊断学；增添研发项目并增强对国际生长的投资。产品FilmArray是经 FDA、CE-IVD 和 TGA 认证的多重 PCR 系统，该系统集样品制备、扩增、检测和剖析功效于一体，可实现快速、轻盈、周全检测。手工操作2分钟，运行时间1小时，可检测呼吸道熏染23项、血流熏染43项、胃肠道熏染22项，包括州病原体靶标以及抗生素耐药基因。现在多联检大panel产品在海内尚未拿到注册证。

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江苏汇先医药以国际领先的微流控手艺为基础，研发出了一系列快速体外诊断试剂盒及全自动仪器。陆续推出了肿瘤早筛和用药指导、熏染快速检测两条线的30多个产品，包括全自动核酸超联检系统、常见病原微生物核酸联检试剂盒、新冠快检试剂盒、循环肿瘤细胞快速检测系统、有数细胞快速富集系统等。公司秉持国际一流的微流控、核酸检测、免疫检测等手艺，与国际一线科研院所及国际海内顶级医院相助细密，现有自主专利150多项�；阆纫揭┑慕沟阊蟹⑼哦影ㄓ⒐Ｇ糯笱Ч楣┦俊⒔淌凇⒂⒐始铱蒲г涸菏康�，在上海和苏州划分建设有研发中心和医疗器械标准生产基地。

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