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国产唯一，全球唯二：魅丽纬叶肾动脉射频消融系统获得FDA“突破性装备”认证，引领微创介入治疗高血压的倾覆性手艺趋势 | AG亚洲游同伴

2021年9月14日

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行研 | 解决耐药和不可成药靶点开发痛点，靶向卵白降解即将迎来黄金时代

2021年9月27日

行研 | 小身段大拳头，高门槛的医用微球手艺应用有多广？

前言

基于美国在前几年先后出台的《国家量子建议法》（2018）、《美国人工智能生长建议》（2019），以及《出口管制刷新法案》（2018）等文件，我国官方媒体《科技日报》曾在2019年刊发了一系列超30余篇文章，指出美国关于中国在新兴和基础手艺领域保存的一系列出口和手艺相助限制。除去古板的高精尖工业装备之外，在生物质料等医学赛道亦有一些主要领域被提及，微球手艺名列其中。微球是药物在聚合物基质中疏散或吸附而形成的小球状实体，颗粒尺寸一样平常在1μm~250μm之间，大的可达800μm以上。微球手艺是质料学、高分子手艺、医药工程、微电子学等前沿学科的交织，在全工业链的研发、工艺和量产阶段均面临着挑战。在医疗领域，基于底层手艺衍生的注射微球、栓塞微球、IVD微球等在药物制备、搭载运送、剖析检测等领域均保存普遍的运用远景。现在，注射微球（微球制剂）和栓塞微球现在已经在临床端获得了大规模应用。关于微球制剂而言，经注射进入体内后在体内逐步降解，使得载药以一定速率缓慢释放，维持病灶部位的血药浓度，从而延伸药物半衰期，实现长效缓释，关于患者而言可充分降低给药频率，改善顺应性；而栓塞微球同样充分使用微球的缓释效应，有望成为介入性血管栓塞术未来的生长趋势。随着消耗医疗市场的蓬勃生长，医美微球（玻尿酸微球）或将成为下一个蓝海市场。

栓塞微球与肿瘤介入治疗

基于我国作为肝癌大国的现状，肝癌的介入治疗是现在栓塞微球最成熟的应用场景。据统计，我国2020年肝癌新发41万，排名第5，占全球比例超45%；殒命人数39万，排名第2，占全球比例47%。我国和全球规模内，配合泛起出殒命人数追赶新发人数的趋势，这也意味着患者面临的疾病情形愈发严肃，扩展治疗窗口期依然是难题的恒久使命。
外科手术治疗针对转移性肝癌及不可切除肝癌效果有限，而在药物治疗领域，FDA和NMPA先后于去年5月和10月批准了阿替利珠单抗团结贝伐珠单抗用于未曾接受过系统治疗的不可切除肝癌患者，也是现阶段全球规模内唯逐一个获批的用于一线治疗的肿瘤免疫计划，药物疗法的恒久有用性和副作用还需要通过更多随访来证实。
在介入治疗手艺中，经导管血管栓塞术(TACE)是很是主要的一类手艺，主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到病变靶器官的供应血管内，使血管爆发闭塞，中止血液供应。同时，为了增强疗效，将阿霉素等化疗药物乳化在碘化油中，从而抵达栓塞和化疗一体化治疗的效果。在最新的《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》中，TACE可用的规模从Ib期一直一连到IIIb期，随着微球手艺在生物医药领域的拓展，TACE手艺的推广率有望进一步提高。一项针对海内50多名肿瘤外科医生的VOC视察效果显示，超90%的医生恒久看好其成为未来肝癌治疗的主要计划。
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图1：《原发性肝癌诊疗规范（2019版)》

古板TACE手术将化疗药与碘油充分混淆，选用栓塞质料包括明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒等，微球手艺的泛起极大解决了“长期”坚持“局部”有用药物浓度的需求，同时包管了药物释放的可控性和清静性。其中，空缺微球使化疗药物和栓塞剂混淆更匀称，实现对靶血管的精准栓塞；可载药微球则充分使用了微球缓释性的优势，让所载药物镌汰在递送历程中的释放，保存更高浓度更长时间作用于肿瘤局部�？稍匾┪⑶虻慕沟闶忠赵谟谑迪指招院偷灾涞钠胶�，既需要被压缩植入，又可以快速回弹后相互之间细密团结。早期可载药微球多是化疗药物和载体的简朴混淆，在厥后续生长中，产品朝标准化粒径、颗粒组织漫衍、优异的生物相容性等偏向迭代，展现出精准治疗的一连生长趋势。
可载药微球的理想应用场景包括：

PS(ECOG)评分为0-2分，Child-Pugh评分为B级的原发性肝癌患者，此类患者通常肝硬化较重，且对化疗药物耐受差
肿瘤数目在2个以上，肿瘤直径较小的中期肝癌患者，最初无法行消融治疗，可通过载药微球治疗缩小肿瘤后，团结消融治疗提高疗效
无法行手术且放疗、化疗效果不确定的肝脏乏血供恶性肿瘤患者，接纳载药微球团结系统性化疗可提高肿瘤相对局部控制率
转移性肝癌，载药微球是现在相对疗效最优的治疗计划
古板TACE介入手术治疗效果不佳或病情重复的患者

可载药微球在我国的应用始于2013-2014年，麦瑞通子公司BioSphere旗下HepaSphere和BTG子公司Biocompatibles旗下的DC/LC Beads先后获CFDA批准上市，划分接纳了聚丙烯酸酯（乙烯醇-钠丙烯酸盐）和聚乙烯醇（PVA）的设计结构。而在全球规模内，泰尔茂在署理BTG微球营业到期后，旗下接纳聚乙二醇（PEG）LifePearl产品于2015年获批CE；在波科以42亿美元收购BTG获得DC/LC Beads之后，将其原Tandem(OncoZene)等微球产品营业线以9,000万美元出售给了瓦里安医疗。我国首个国产可载药微球CalliSpheres由苏州迦俐生生物（2015年被恒瑞医药收购）研发，2013年获批CFDA注册证。2020年我国TACE手术量近70万例，恒瑞整条微球营业也实现近10亿营收。现在，我国临床端载药微球应用占比在35%左右，预计2025年占比将提升至近70%。
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图2：中国Tace市场规模与手术量展望

从载药性能角度看，现在市面上主流的微球产品（DC Bead，HepaSphere，CalliSpheres）外貌都是负电荷，因此搭载的也基本都是阿霉素、表柔比星、伊立替康等正电荷药物，从而实现较高的载药吸附率。此类药物已经由充分临床试验，针对肝癌治疗有一定的效果，但在其他癌种治疗中体现仍不清朗。因此，开发更广谱的载药微球以及研究新型的搭载药物，无论是针对中晚期肝癌做进一步疗法优化，照旧将载药TACE治疗拓展至其他实体性脏器瘤或非肿瘤的血管疾病，都意义重大。
而从微球材质看，聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）或将成为未来的主流微球质料。PVP是一种心理学上类似人体血浆卵白的高分子聚合物，是非离子外貌活性剂中最好的一种。它的性子稳固，为无毒物质、无臭、无味，具有极好的成膜、粘合、解毒降毒缓和释的功效。PVP早先作为血浆增溶剂使用，随后由于其优良的物理化学性能（包括极易溶于水，能与多种高分子、低分子物质互溶或复合，生物相容性好等）而逐渐拓展至更多场景。别的，PVP分子中的N-H或O-H键能与碘的分子细密络合，这种分子间的络合有用降低了碘的侵蚀性和刺激性，使产品更清静。
可载药微球未来的市场想象空间较大，现在在胆管癌或者结直肠癌肝转移领域已起源积累起一些临床研究，为后续学术界研究涤讪了有力的偏向；恒瑞也已经启动了CalliSpheres治疗肺癌的临床试验，相关试验已在上海、山东、河南等地开展。别的，随着分子靶向药和免疫治疗领域的一直探索，对TACE联用其他方法的研究也将可预看法推动行业的一连生长。

玻尿酸微球与非手术医美

2020年以后，医美赛道多个看法相继引爆市场，这使得一款消耗类的医美微球产品想象空间获得充分释放。凭证爱美客招股说明书数据显示，我国医美市场将从1,550亿元增添到6,535亿元，十年复合增添率为16%，同期远高于全球市场。非手术类医美项目被称为“轻医美”，因其治疗危害低、创伤小、恢复快、性价比高等优势，在医美项目中占比超80%，且手术量及市场规模增速将一连高于手术类项目。注射类需求在非手术类医美项目中占比超85%，而在手术医美中占比也近80%，预计未来将促使更多手术用户将向非手术类转换。 AG亚洲游·(集团)官方网站/平台/体育/电游/视讯/APP下载

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图3：中国医美市场规模与手术量展望

古板医美注射质料包括玻尿酸、胶原卵白等，这类物理填充剂进入皮肤后，填充物马上施展支持作用，填充皮肤凹陷，抵达美容效果。随着填充物的降解和代谢，去皱效果也逐渐消逝，状态维持时间较短。另外，由于自然玻尿酸结构松散，注射玻尿酸需要添加交联剂，使玻尿酸能够形成稳固结实的网状结构。交联剂不易被完全降解和吸收，注射后容易形成残留物，造成恒久清静危害。
随着医美消耗升级，消耗者要求更好的清静性和治疗效果，再生类注射质料应运而生。这类产品与通例物理填充剂差别，其通过刺激自身胶原卵白再生，实现抗朽迈的功效。
下图以童颜针为例，展示了再生类医美注射剂爆发作用的历程。注射前，皮肤皱纹和凹陷情形显着。注射后，包裹着PLLA（左旋聚乳酸）微球的填充剂进入皮肤，支持剂连忙填充凹陷，起到支持作用，PLLA则一直刺激自身组织爆发胶原卵白，让皮肤恢复到饱满的状态。临床研究批注，一瓶Sculptra增添胶原卵白的总体积约即是两支玻尿酸的效果。注射用量与治疗总面积相关，疗程次数与凹陷水平相关，大都治疗效果可坚持两年。
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图4：童颜针作用历程

童颜针的焦点因素，PLLA聚左旋乳酸，是主要的医用生物高分子质料：由可再生资源如谷物或植物秸秆等发酵获得乳酸，通过缩聚、热解聚、开环聚合等一系列反应获得可生物降解的聚合物。PLLA具有优异的生物相容性和降解性，在人体内经水解成为乳酸，通过三羧酸循环代谢为二氧化碳和水，对人体十分清静。
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图5：PLLA微球作用原理

微球注射后，通过刺激身体的免疫反应，吸引皮下大宗的巨噬细胞和其他免疫细胞，这些细胞爆发趋化因子和细胞因子，激活纤维细胞的增殖及肌成纤维细胞的分解，合成大宗胶原卵白，恢复皮下容量，填补胶原流失，恢复饱满皮肤。要抵达理想效果，对PLLA微球的物理和化学特征有着严酷的要求：

PLLA微球颗粒的尺寸合适：微球直径一样平常要控制在20-50μm左右，直径不可过小是为了避免微球大宗被人体巨噬细胞吞噬，同时可以阻止微球突破到皮下的毛细血管壁，进入毛细血管导致栓塞等严重并发症。同时微球直径也不可过大，现在面部注射一样平常接纳26G针头，若是微球过大，会影响通针性。
具备特定的分子量及空间结构：PLLA在人体的水解与分子量关系亲近，如药物缓释系统，分子量一样平常在1-3万dal，在人体完全水解吸收只需数日，而骨科内牢靠质料的分子量在50-80万dal，完全降解需要2-3年。用于医美填充的PLLA微球，在人体内完全吸收至少要一连9个月以上，不然达不到一连刺激胶原卵白天生的效果。

除童颜针外，少女针亦是市面上使用普遍的再生类注射产品，其作用原理与童颜针均为刺激自身胶原卵白再生。少女针的主要因素是30%聚己内酯（PCL）微球+70%羧甲基纤维素钠（CMC）凝胶载体，现在市面上主流产品只有华东医药旗下的Ellanse-S。两者相较，童颜针优势更为显着，未来市场空间更大。

清静性高：PLLA代谢的最终产品为二氧化碳和水，少女针少量因素可能无法完全代谢
童颜针注射条理浅，操作难度低，便于推广：少女针可注射至筋膜层和骨膜层，童颜针一样平常注射至真皮深层，对医外行法要求较低。另外，市场上多款无III类证的童颜针产品流通，使得医生关于童颜针的使用更熟悉。
性价比高：Ellanse-S少女针效果维持时间与童颜针类似，在1-2年左右，但香港市场上定价横跨童颜针50-100%。

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图6：童颜针比照少女针

全球医美市场上，高德美的Sculptra、美国Derma Veil和韩国Regan的AesthFill几款童颜针为主流产品。2021年之前，我国合规再生类医美市场处于空缺。随着今年长春圣博玛、爱美客两款III类械童颜针获批上市，合规产品将对水货爆发替换。AestheFill 6月启动了用于改善鼻唇沟皱纹的NMPA注射临床研究，Sculptra处于NMPA申报阶段。而在剂型方面，大部分童颜针均为粉剂包装，生产时可以接纳终端灭菌工艺，本钱低，货架寿命长，使用时需要临床医生添加心理盐水。爱美客童颜针则是预灌注的针剂，含有心理盐水和利多卡因。
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图7：童颜针主要产品梳理

我们以为，牌照为现阶段童颜针竞争的焦点，恒久竞争则要依赖产品工艺和渠道优势。掌握了微球焦点手艺的厂家，有能力生产出质地匀称、形态规则、可一连刺激胶原再生的国产童颜针产品，有望在竞争中脱颖而出。

国产厂家的追赶与探索

栓塞微球和医美微球领域，已有愈来愈多的国产企业最先结构探索，主要厂家包括：
（1）????恒瑞医药
2015年，恒瑞医药收购苏州迦俐生生物，获得旗下CalliSpheres可载药栓塞微球产品，正式进入医疗器械领域。该产品2013年获批CFDA注册证，为海内首个获批的相关产品，拥有自力知识产权。有关CalliSpheres的多个临床数据先后揭晓于Drug Delivery、J Cancer Res Clin Oncol、Medicine等SCI杂志，研究效果也先后在多个国际大会举行口头汇报展示。
（2）????科睿驰医疗
科睿驰医疗建设于2015年，总部位于深圳，专注于肿瘤介入和心脑血管介入产品的研发。公司在微球领域已结构外周栓塞微球、微导管等多个产品，焦点可载药微球对标恒瑞CalliSpheres产品，现在产品正在临床试验中，预计将于2021-2022年拿证。
（3）????爱美客
医美巨头、“女人的茅台”——爱美客总部位于北京，是海内领先的医美软组织修复质料供应商，公司是多项微创注射III类医疗器械领域的首家NMPA注册证书取得者，是现在国产总出货额最高的玻尿酸类注射填充质料供应商。现在公司旗下童颜针产品——PLLA（左旋聚乳酸）产品已于2021年6月获NMPA批准上市。
（4）????长春圣博玛
长春圣博玛生物质料有限公司建设于2007年，公司以可控高分子聚合手艺和多因子高分子物理改性手艺为焦点能力，规�；票敢接贸咝阅苌锘钚跃廴樗�。公司旗下童颜针产品——PLA微球粉剂已于2021年4月获NMPA批准上市。该产品为纯PLA微粒，用甘露醇和羧甲基纤维素钠作为微粒的疏散剂，没有玻尿酸的填充作用与隔离疏散作用，有潜在的诱发局部结节的危害。
（5）????玮沐医疗
玮沐医疗建设于2020年，总部位于上海，希望构建基于组织胶手艺和微珠手艺的立异型生物医学质料平台。现在公司2款焦点产品，可载药栓塞微球和玻尿酸微球即将进入临床试验。

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