“国家拟榨取第三方平台直接加入药品网售”登勺嫦妊，医药投资底层逻辑改变了什么？ | Vol.6

2022年7月19日

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2022年7月27日

行研 | 单细胞测序—氪金党的神器，平民玩家的未来

前言

“氪金党”指在游戏中充值的玩家，通过购置装备、资源，快速提升战力。那若是氪金就能发高分文章，有几多人会现场扫码？单细胞测序就是这样一个无限靠近“开挂”的付费道具，用10x平台做一个样本需要破费3万元，仅2021年氪金10x的文章就近12,000篇。2016-2020这五年间，共2,357篇单细胞转录组测序文章登上了Top50期刊，光《Cell》就斩获100多篇。
只管每年降生几万篇新的发明，单细胞测序仍处于氪金党的狂欢时间，大都实验室、药研企业以致医院无法大规模使用。因循故例，参考人工智能生长，随着算法优化、AI芯片研发，AI training本钱每年以10倍速率下降，带来的是AI现在走入手机、手表，撑起三千亿美元市场。
业内专家展望，单细胞测序未来五到十年将迎来本钱的极速下降，走进“平民玩家”实验室，成为生科研究、药物研发、临床应用的通例道具。单细胞测序，是“平民玩家”的未来武器。

一、检查每行游戏代码的“逆天道具”

破损游戏平衡的道具，都有“窃天之能”：NGS能够读取生命的底层代码，AI能够模拟人脑去思索。搭建生命的基本�？槭窍赴ハ赴庑蜃龅降氖前衙扛瞿？槎疾鸾獬隼矗じ龆寥”嗦耄踔量梢酝沤岽氲墓πВ恢�。这样，无论是定向破解照旧游戏维护，都将变得极为简朴。

古板的测序研究，获取的是细胞群体的总体平均特征。但若是单个细胞来，我们可以很容易地将他们细分为差别的种别。纵然统一类型的细胞之间也保存异质性。好比在肿瘤组织中，各细胞的基因组和转录组等遗传信息保存差别，这可以决议疗法的有用性。
在细胞群体的测序中，数目希罕的细胞蕴含的低品貌特征往往被数目更多的群体特征掩饰，丧失特有的信息。并且细胞的遗传、表达信息与行为也无法联系起来，举行更深入的剖析。

翻译一下：每一个细胞，都是唯一无二的。以前我们做基因组和转录组测序，就好比细胞的大合唱，只能看平均水平。有了单细胞测序就纷歧样了，各人挨个独唱，谁滥竽充数谁在搅散一下子就能看出来。
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图1 单细胞测序获得每个细胞的信息，对生命认知更为准确

基于10x Genomics揭晓的文章总数已经突破23,000篇，每年的文章数目以2.4倍的速率增添。现在的研究单细胞测序研究笼罩肿瘤、免疫、神经、辅助生殖四大方面，用于明确单细胞水平上的心理和病理机制，找到新的诊断标记或治疗靶标，为改善疾病的诊断和治疗提供实践依据。
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图2 单细胞测序研究见刊数目爆发

在2018年Science宣布的十大科学突破中，单细胞测序位列十大突破之首。2019年，单细胞多组学手艺被Nature Methods评为年度手艺。到了2020年，与单细胞转录组测序相辅相成的空间转录组手艺荣登Nature Methods年度手艺。
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图3 单细胞测序是近十年最受瞩目的手艺突破

二、单细胞测序的爆发来自本钱下降

2.1 微流控应用是已往五年本钱降低的要害

自测序工具降生起，单细胞的测序就不是个难想到的点子，难点在于高通量低整天职离细胞。最早的要领是手工疏散单细胞，好比在显微镜下，用毛细管从种种样品中吸收单个细胞。其他如激光捕获显微疏散、有限稀释法，自己疏散准确性不高，每次处置惩罚的细胞数目少，时间、人力本钱极高。并且，疏散出来的细胞若是划分建库测序，随着待测细胞数增添，测序的本钱也险些呈线性提升，难以支持高通量研究。
微流控可以在微米级结构中操控细小液体，与单细胞测序是天作之合。通过微流控手艺将细胞输入油相孔道，形成“油包水”的液滴，可以在一块微米标准的芯片上自动完身疏散。Fluidigm公司率先将基于微流控的单细胞测序商业化，能够在几小时内捕获96个细胞，但并未解决上述通量与本钱问题。
革命性的改变来自于哈佛大学教授David Weitz等揭晓的Drop-Seq手艺。这篇2015年刊于Cell的研究，接纳了微滴包裹单细胞的计划，并引入了标签（barcode）。通过给每个细胞打上奇异的DNA序列标签，统一标签的信息就来自统一个细胞。这样，就可以只需要做一次测序，就能知道每个细胞的信息。使用Drop-seq手艺，科学家可以在12小时内准备10,000个单细胞文库举行测序，每个细胞的本钱约为6.5美分。
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图4 单细胞测序通量转变

单细胞测序的龙头企业10x Genomics手艺起源自Drop-Seq。含有标签信息的凝胶珠，在第一个十字路口遇到样本细胞并团结。在第二个十字路口，油滴将细胞和凝胶珠包裹起来，形成一滴滴的“油包水”液滴。单个的细胞即被捕获，随着后续细胞裂解，凝胶珠自动溶诠释放大宗标签，这些标签与mRNA相团结，每个细胞的遗传信息都被标记起来，可以用于后续测序。
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图5 10x Genomics手艺起源自Drop-Seq

自动化高通量装备的降生极大地降低了单细胞测序的人力、时间、试剂本钱，带来了近五年赛道的井喷式生长。10x Genomics领跑单细胞测序赛道，并位居近十年美股上市的立异生科工具公司榜首。其市值（2022年7月3日）是第二名Olink的2.8倍。
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图6 近十年美股上市的诊断&生科工具市值（百万美元）

2.2 多管齐下，本钱降低未来可期

除了测序本钱超摩尔定律降低，随着建库手艺优化、供应链国产化、装备自动化水平提高，单细胞测序本钱也将进一步下降。
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图7 单细胞测序本钱下降空间重大

（1）建库手艺优化：众多研究致力于提升单细胞制备的通量。随着液滴天外行艺优化、捕获效率提升，天生一律数目细胞的速率更快、试剂用量更少�；煅庑蚴橇硪幌詈诳萍�。在给细胞打标签的水平上更进一步，给样本也打上差别的标签，可以将多个样本混在一起建库，镌汰测序次数。这项黑科技需要爆发的单细胞数目成倍增添，同样依赖建库通量的提高。
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图8 单细胞混样测序示意图

（2）供应链国产化：由于掌握定价权，并且生产基地不在中国，10x装备进入终端超百万元/套，建库试剂盒用度超万元/样本。国产单细胞测序工具企业的崛起，将攻击10x的价钱系统。相关供应链（装备、试剂、微流控芯片、生信剖析）国产化水平高的公司，将具备更大的竞争优势。
（3）自动化降低人工本钱：单细胞建库系统并没有解决样本前处置惩罚以及装备间样本转移的问题，现在主要依赖人力。耗时耗力之余，一台装备每年只能处置惩罚100多个样本。未来全流程的自动化将带来更轻盈、高效的计划。

三、“平民玩家”未来撑起无限辽阔的市场

3.1 未来十年精准医疗的引擎

所谓“平民玩家”的背后，是大规模、多场景应用的辽阔市场。参考人工智能的应用，陪同本钱下降，全球人工市场从2016年的600亿暴涨至近3,000亿美元。单细胞测序未来也将走入每一个分子检测实验室，成为精准医疗的必备工具。
暴涨的文章数印证了单细胞测序在科研领域的快速渗透。在药物研发领域，单细胞测序也已经在施展举重轻重的作用。关于新药研发中涉及的一些要害问题，单细胞测序手艺都体现出奇异的优势，包括：新药靶点的发明及验证、确定新的分子标记物、新药适用群的准确查找、更好的联适用药计划简直定。
以新药靶点发明为例，经典的潜在药物靶点多在激酶、GPCR中分子上。通过单细胞测序，我们可以检测这些潜在药靶分子在差别细胞群体——如T cell、DCs、成纤维细胞等群体上表达的特征。从单细胞水平上重新评估经典药物靶点的表达，基于单细胞特异性举行理性地选择药靶分子，能够提高药物研发的效率和乐成率。
好比在肿瘤领域，通过单细胞测序可以评估肿瘤的整体异质性和组成以及特定的特征（如每种细胞类型的免疫治疗靶点表达）�；诖耍梢愿硇浴⒏既返匮≡褚┪锇械悖峁┮┌欣殖陕�。
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图9 单细胞助力药物靶点发明

在临床端，单细胞测序在单个细胞水平上剖析人的遗传配景，为精准用药涤讪了信息基础。单细胞测序手艺也为陪同诊断和预后展望提供了潜在的剖析标记物，使得用药的目的性更强，更有用，同时也降低了治疗本钱。
2022年，全球第一的癌症研究所MD Anderson Cancer Center回首了肿瘤的单细胞多组学研究，提出了肿瘤精准医疗的“组合拳”：在转录组水平上，单细胞测序已被用于相识免疫恶性细胞网络，以及肿瘤侵袭机制；在基因组和表观组水平，已划分用于研究肿瘤进化或转移中保存的基因突变。在卵白质组水平上，单细胞测序已被用于识别生物标记物，用于用药指导或预后评估。并且，单细胞测序累积了大宗综合数据库和地图集，可应用于种种相关研究。
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图10 单细胞测序手艺在肿瘤精准医疗的应用

3.2 微生物单细胞测序翻开百亿美元下游市场

单细胞已经不局限在哺乳动物细胞测序，近期首次应用商业化微生物单细胞测序的文章揭晓于《Science》。微生物单细胞手艺高效快速地剖析单个菌株的遗传信息及表达，可以更容易地发明有价值的菌株，明确微生物遗传信息与功效的关系。应用场景的进一步拓展，有望重塑下游微生态药物发明及合成生物学。
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图11 微生物高通量单细胞基因组学手艺突破

真核单细胞手艺应用于微生物须战胜几大障碍。首先，细菌mRNA不包括真核mRNA中保存的3′ poly-A尾，而最常见的真核手艺使用poly-A尾作为一个特征，这意味着必需开发一种富集mRNA的新要领。第二，与哺乳动物mRNA长达小时的半衰期相比，细菌mRNA的半衰期以分钟计，并且品貌约莫低100倍。解决这一问题需要稳固这些短命命和希罕的mRNA，并且以足够高的速率捕获。最后，微生物细胞壁多种多样且难以裂解，需要开发新的裂解手艺。

（1）单细胞测序助力微生态药物候选菌株挖掘：微生态被称为“人体第二基因组”，与肠道疾病、肥胖、糖尿病、肿瘤等爆发亲近相关。通过微生物或调理微生物生长，能够恢复人体微生态，恢复康健。现在，微生态药物市场空间超500亿美元，阻止2019年，赛道累计融资超30亿美元。
单细胞测序手艺能够掘客有数物种基因组，将每个细菌与基因表达联系起来，资助挖掘候选菌株。
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图12 菌株挖掘是微生态药物研发的焦点

（2）单细胞测序助力合成生物学DBTL循环：合成生物学通过编码细胞基因，让细胞为人类事情爆发想要的物质。据McKinsey统计，全球60%以上的化学要领制造的产品都可以通过生物手艺制造。合成生物学则可以在人类衣食住行方方面面举行应用开发和产品落地。合成生物学在医疗康健领域的应用普遍，涉及细胞免疫疗法、RNA药物、微生态疗法、基因编辑相关应用、体外检测、医疗耗材、药物因素生产和制药用酶等多方面。合成生物学下游产品市场2024年将凌驾180亿美元。
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图13 合成生物学市场空间

在操作上，合成生物学将候选基因编辑入底盘生物（以微生物为主），测试菌株性状及生物合效果果，并一连优化，获得可用的物种。而单细胞测序通过高通量筛选菌株，能够建设微生物基因、功效信息库，用以搜索和优化候选基因，加速DBTL循环。
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图14 DBTL循环大宗测试编码效果，快速获得预期物种

四、结语

现在，海内单细胞测序企业百花齐放，有些着重于科研效劳，有些专注于工具。以科研效劳见长的企业，可以在短时间内快速做大营收规模，但久远来看，由于与古板科技效劳商形成强烈的竞争，这种商业模式对运营效率提出了重大的挑战。关于专注在单细胞工具的企业来说，仍然是机缘与挑战并存。海内市场保存对10x的国产替换的时机�？品套魑�10x最大的买家，得“科服者”得天下。然而，科服商对工具的性价比格外挑剔，这就要求工具类企业一定要字斟句酌，厚积薄发。至于挑战，科研应用面临市场的天花板，怎样突破成为摆在各个企业眼前的问题。有的拓展品类（空间组），有的拓展应用（临床诊断），甚至有的发明了一座新的金矿（微生物），可谓八仙过海，各显神通。
无论怎样，单细胞测序已经掀起一场全球规模内的科研与诊断方法上的范式转移。随着本钱指数级下降，将带来下游多场景井喷式爆发。单细胞手艺，终将引领一场生命科学的革命。

单细胞测序相关公司

新格元生物建设于2018年，专注高通量单细胞多组学平台产品的自主开发及临床转化。公司建设后生长迅速，现已拥有国际领先的一站式高通量单细胞测序平台，提供从组织样本处置惩罚，高通量单细胞疏散及测序文库构建，到数据剖析和临床意义挖掘的周全解决计划。现有产品包括自主开爆发产的自动化单细胞测序文库构建仪器，高通量单细胞测序试剂盒，靶向高通量单细胞测序产品，生信剖析软件，及单细胞数据库。

墨卓生物于2018年降生于哈佛校园，由哈佛大学三名博士团结建设，美国三院院士、Drop-seq手艺发明人David Weitz领衔。2020年8月全球总部落地浙江嘉兴，另在美国波士顿设有立异与商务中心。公司焦点手艺源自哈佛大学Weitz实验室，基于硬核微流控手艺打造单细胞测序平台，深耕科研、药研和临床诊断三大应用领域。公司已宣布高通量单细胞测序解决计划，且为全球唯一的商业化微生物单细胞测序解决计划提供商。

百奥智汇建设于2018年，是一家具有全球视野的生物手艺企业，公司具备国际前沿的单细胞测序手艺，开发了快速、高效的单细胞组学剖析要领，建设了国际上先进的单细胞组学数据库和交互性单细胞数据展示平台，拥有多项单细胞生物信息手艺专利。百奥智汇致力于单细胞基因组学和生物信息学在人类疾病诊断和治疗上的应用，发明新的治疗和诊断靶标、立异治疗战略，建设人类疾病的精准图谱。

万乘基因建设于2018年，致力于接纳更具操作便当性、装备功效性和试剂拓展性的液滴微流控手艺，打造拥有国际先进高通量单细胞多组学手艺平台。现在，万乘基因的液滴微流控单细胞测序仪Perseus，和配套推出的高通量转录组试剂，已进入内外部测试阶段。

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德运康瑞建设于2020年，是一家全链条单细胞与空间多组学手艺平台型企业，在苏州、厦门拥有超6000平米研发与生产基地。公司重点围绕单细胞富集与检测、单细胞测序、空间多组学手艺，知足差别应用场景下的剖析需求；公司聚焦挖掘在肿瘤精准医学、优生优育和药物发明领域的重大潜力，致力于推动精准医疗向单细胞与空间多组学时代迈进，助力生命科学和临床医学，为人类康健事业孝顺中国智慧。

参考资料：
1. 上海吉凯基因，从Top50期刊2000余篇文献，看单细胞测序热门和发文锦囊
2. Ark-Invest，AI Training Costs Are Improving at 50x the Speed of Moore’s Law
3. 挑圈联靠，单细胞测序正盛行！师姐竟用它发了IF 10+的文章
4. Exponential scaling of single-cell RNA-seq in the past decade
5. Highly Parallel Genome-wide Expression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter Droplets
6. 上海吉凯基因，单细胞混样测序——小经费也能轻松揭晓5分文章！
7. 百奥智汇，单细胞测序在药物研发和临床实验中的应用
8. High-throughput, single-microbe genomics with strain resolution, applied to a human gut microbiome
9. 广证恒生，见“微”知著—微生态药物春芽初茁，正值结构良机

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