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行研 | 标准品——分子诊断行业的“试金石”

2022年3月21日

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行研 | AI+IVD：人工智能怎样重塑未来磨练实验室？

2022年3月22日

行研 | 五十年间引领三次生命科学行业工业革命，这个赛道的国产化大有可为

前言

疫情以来，病毒的高突变、高撒播使得行业越来越需要全自动的解决计划，来解决样本处置惩罚、磨练检测、样本存储等流程中保存的人工操作的耗时、低通量以及熏染危害大等弱点。近期上海疫情的爆发，也是源自于隔离管控中保存疏忽，也侧面反应出流程可控、可溯源已成为重中之重。生命科学领域的自动化需求已经被一连验证，万事俱备，只欠春风。
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忽如一夜春风来：浅谈生命科学实验室自动化

自动化手艺首先应用于工业领域。工业生产的可一连生长性、相对稳固的底层协议，以及由于较高的价钱敏感度所爆发的敌手艺的容纳性，使得自动化针关于工业界的厘革相对容易得多。而磨练场景由于起步早、刚需强，允许自动化手艺早期介入，成为现在生命科学自动化领域生长最为成熟的细分赛道。与之相比，实验室自动化虽然闻之生疏，但近年来也有稳步希望，且未来仍有辽阔空间大施拳脚。
实验室自动化市场由事情站、事情单位、软件系统、机械人、自动化存储/检索系统和其他装备等组成。现在市场以液体处置惩罚为代表的事情站占有主导职位，而未来中控软件系统和机械人手艺将实现最快增添。
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图：全球实验室自动化市场规模（按产品）

从领域来看，药物发明和临床诊断是自动化市场快速生长的支柱，但以基因组学为代表的新兴场景正在快速生长。瑞士Tecan公司此前推出的DreamPrep NGS自动化建库计划及NGS建库试剂等产品就受到市场热烈接待。而在食物、质料、情形等领域，自动化亦对改善磨练情形、提高磨练效率有显着推动。
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图：全球实验室自动化市场规模（按应用场景）

阅读以下内容相识每一类自动化产品的详细功效和特点：

自动化事情站：相对自力，其中液体事情站、微孔板阅读器、自动ELISA实验系统、自动核酸纯化系统均属于这一种别。事情站能够相对自力地完成实验的一个自力办法，可以相互间集成完成更洪流平的自动化。
事情单位：标准化�？�，包括前处置惩罚、后处置惩罚和流水线�？�。其中前处置惩罚、后处置惩罚�？榈挠τ贸【案�，而流水线需要大宗的资金投入。这些产品相对集成能力较弱，只针对实验某一办法中的一个特定环节。
机械人：自动化手艺的焦点，是集成和转运样本的主要手艺支持�；当酆痛痛市硪禾迨虑檎竞推渌瞧鳎ㄈ缋胄幕⒎趸鳌⑵饰鲆呛痛娲⑾低车�)集成，以建设可以实现高度重大流程和操作的标准化功效岛。
自动化存储/检索系统：在实验流程中缓存样本，而不需对其举行恒久贮存。通常用于后处置惩罚历程中。
软件：源自对高通量数据存储和高效率数据剖析的需求，主要包括实验室信息治理系统LIMS、电子实验室条记本ELN以及科学数据治理系统SDMS等。

虽然科研场景敌手艺容错率有显着高要求，但已往几十年间，实验室研究职员手工操作的征象仍然大宗保存。J?rgen Frohm等人在《Levels of Automation in Manufacturing》一文中将生命科学科研工具凭证自动化水平从无到有分为7类并指出，大部分科研工具针对的是某一步实验流程，如高速离心机、PCR热循环仪、光谱仪、凝胶纪录系统等，在前处置惩罚和后处置惩罚阶段自动化完成度仍然很低。
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图：Frohm等人对自动化仪器的分类

凭证SDI数据，2020年我国生命科学科研仪器市场规模靠近30亿美元，崎岖两头对入口依赖泛起分解悬殊。外洋大厂依附在高端仪器领域的垄断职位建设针对此类客户的自动化行业壁垒，但后疫情时代已为本土企业创立有利时势。
生命科学实验室的生长偏向在于提高实验流程标准性、可重复性，应当具有以下三个特征：

数据天生速率提高，用高通量解放人力
实验流程不确定性镌汰，并可一连优化迭代
全流程操作无人化，实验效果高度统一

而实现这一目的的焦点驱动力，就是自动化手艺。

人面桃花相映红：自动化与生命科学工业革命

生命科学仪器领域首次手艺革命体现为自动化手艺极大解放了生产力。
1957年，美国肾透析医生Leonard Skeggs发明了Technicon AutoAnalyzer，这是一台可以以40样本/小时的速率丈量血尿素氮含量的仪器，实现了检测历程的卵白疏散办法自动化。
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图：Technicon AutoAnalyzer —— 天下上最早的自动化生命科学工具

早期自动化相较人工并未显著降低实验用时，但彼时研发效率的点滴提升便能带来显著获益。药物学家可以通过高通量实验快速发明哪些流程不起作用/亟待优化，并实时调解，这一做法通常被称为“Fail-fast”或者“Fail-often”，被各大制药公司普遍接纳。其中，默克公司由于一经允许向这些敢于认可实验失败并重新最先的科学家们提供股票期权，而一连多年来被评“最受雇员接待的雇主”，也是一段制药公司生长史上的韵事。实验效率提高对试剂使用也是利好，自动化提高分液精度，镌汰单次实验所需样本量，延伸了珍贵样本的使用寿命。
自动化手艺显著地提升了生命科学仪器数据通量，为行业带来了第二次手艺革命。
基于某一特定的科研行为，自动化手艺整合紧邻的前序后续流程，让生命仪器从相互关闭的孤岛，走向部分互联的功效网络，再到今天所熟知的流水线，例如早期的化学、病毒、微生物等种种前处置惩罚，以及随后的自动化样本运输、开盖压盖、离心、混淆、过滤和上机检测等成熟流水线。贝克曼、罗氏、PerkinElmer、Tecan、Hamilton等外洋大厂营业线席卷早前的生化免疫血液与近年来新兴的多组学，产品销往全球各地。从数据层面来看，古板的单流程单维度数据剖析已过时，高通量允许实验职员多维解读数据，发明更多潜在关联。
而现在，基于AI与复合机械人的自动化手艺，有望推动生命科学领域第三次工业革命。
机械视觉是AI为数未几实现成熟落地的领域，而实验室涉及到的图像识别判断需求恰恰可以让AI大显身手�；等耸忠赵蛟诮夥湃肆Φ耐�，使以前因不强人工直接操作或操作危害大的实验流程成为可能，降低实验危害也镌汰情形污染。Benjamin Burger等人形貌了利物浦大学研究职员研发的一款由批处置惩罚贝叶斯算法驱动的库卡机械人，是AI+机械人手艺联用的早期代表案例。该机械人天天事情近22小时，在8天时间里自力完成了668项生物质料实验，最终基于初始数据寻找到一种全新的固相+液相组合的化学催化剂。而关于有时效性要求的课题，如干细胞衍生疗法临床转化等，机械人更是成为毗连早期科研、临床验证与工业制造的主要纽带。
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图：基于贝叶斯算法驱动的实验室机械人

山河代有秀士出：生命科学实验室自动化的厘革

从事情站到磨练流水线

事情站是第一代自动化产品，通过站内轨道毗连多个基本功效�？�，完成从样本前处置惩罚到磨练检测的多办法一站式操作。事情站海内市场售价在百万人民币级别，通常占地面积不大、集成水平有限，大大都企业有条件购置。因此它在包括药企、疾控中心、第三方检测中心、政府单位、海关、血液中心等多个生命科学相关场景中获得普遍应用。
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图：哈美顿Vantage系列事情站

第二代自动化辖档枉水线(Total laboratory automation，简称TLA）常见于磨练科，以生化免疫为主，主要协助医生完玉成部的前处置惩罚、检测、效果报告和后续样品存储等全流程磨练办法。流水线通常占地面积较大，通过导轨串联起相近的功效区，实现了全系一切一质控，能够有用降低实验流程中的人为误差和生物污染率。2021年天下规模内TLA存量守旧预计已凌驾1,500条，以安图生物为代表的海内IVD上市公司与外洋巨头贝克曼、罗氏厮杀强烈。
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图：罗氏磨练科流水线

前两代自动化手艺在实现高通量、集成化的基础上，也存留着许多问题亟待优化，而这些误差也是限制自动化手艺推广到其他生科实验室，刷新古板生命科学工具的主要影响因素：

缺乏预警、检错与反响机制

类似于POCT的“garbage in，garbage out”，高度集成流水线上一小步的操作失误，往往会引发超数千个样本的破损。以样品夹取为例，刚性的自动化夹爪在面临标准形状的实验室器皿时安排精度高、夹取速率快，但差别耗材的尺寸和质料上的细小差别极有可能使非自顺应的装备损失迅速度，泛起过失。每一个流水线环节都需要中央控制系统对诸多参数调参才华确保后续准确运行，无论是输入质料、装备型号照旧校准等。磨练科的回覆是统一使用标准化塑料，可是否有更具容纳性的解决计划？

敌手艺升级兼容性差

自动化手艺一旦无法兼容一直更新换代的生命科学工具、实验室软件、甚至是试剂耗材，便会影响到整个流程的后续优化。Charles Hawker等人指出，新的耐热聚合酶的泛起镌汰了已经实现完整自动化的旧PCR仪，而384或更高精度孔板未来会不会对现有96孔板适配的protocol爆发攻击尚不可知。关于协议转变水平较高的实验室来说，无邪性设计是一个主要因素，自动化流程需要为未来手艺立异预留兼容空间，从而对实验室更有价值。

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与其他行业一样，下游客户同样追求更高性价比和以用户为中心的解决计划，举例来说，赛默飞通常都把研发中心架设在外洋，因此针对海内客户销售的产品不敷定制化，往往附带冗余功效，或不支持后续可拆解�？榈纳豆π�。已往几十年来，古板自动化广为人诟病的点也在于其高昂的价钱，制约了其在学术界的推广。从自动化开发厂商角度，将针对特定项目开发的protocol逐步优化成标准�？�，才华从基础上降低定制化产品的研发本钱。因此，�？榛⒈曜蓟殉晌嶝ㄔ趎iche market和蓝海市场空间之前最大的沟壑。
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图：合成化学领域常见的自动化�？�

AI+机械人，智慧实验室雏形初见

如前文所述，以AI+机械人手艺为基础的第三代自动化手艺将推动超等智慧实验室的生长。AI赋能的中央控制系统将允许客户凭证自己的想法自由设计和更改实验流程，并通过动态调理，凭证通量、现实进度和最佳效率要求，智能评估最佳设置和资源使用情形，最洪流平优化实验进度至最佳效率，为客户带来吞吐量和盘算效率的显着提升。以上功效的实现，需要AI引擎、移动平台、多模态传感器等对实验室实现全方位的数据网络。中控系统需要流通接入第三方仪器，优化事情模式，阻止出bug；通过视觉传感器、力学传感器等搜集实验全流程数据，通过平时视察不到或不着重剖析的办法对实验流程一连优化等。
在中控系统之外，AGV（Automated Guided Vehicle）机械人的引入为该领域插上了腾飞的同党。AGV机械人在能够在哪怕空间狭窄的生命科学实验室里无邪移动，并能够更好地串联物理上更为支解的“自力功效区”。因此，第三代自动化系统将是真正意义上的“无人值守”实验室。
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图：生命科学自动化的最终形态

百二秦关终属楚：我国生命科学自动化市场未来谁主沉浮

春风已至，腾飞的下游市场带来兴旺需求

我国科研效劳市场潜在市场空间近6,500亿元人民币。自动化手艺有望通过质量效率提升为市场带来20%的增量产值，即1,300亿元；若是再加上对古板人力科研效劳近500亿元市场规模的充分替换，这将是一个拥有近2,000亿元潜在需求的由下游工业应用高度驱动的未知足市场。
合成生物学领域对自动化需求尤为显着。Ginkgo Bioworks是建设于2008年的美国明星合成生物学公司，其Foundary（可以明确为生物铸造平台）履历了4次手艺迭代，现在已经通过中控系统控制实验室机械人，实现了其间所有事情流的自动化。其提出的Knight’s Law指出：每过一年Foundary的产出会翻三倍，而单位本钱能减半，从而更快速地开拓高端代工和交付客户，实现“飞轮效应”。Ginkgo Foundry的高光时刻是2020年疫情后资助优化了Moderna的mRNA生产效率：Ginkgo深度加入了mRNA疫苗的工程微生物设计与制造，为Moderna提供了大规模生产所需的mRNA疫苗质料。通过与Ginkgo相助，Moderna将新冠mRNA疫苗研发效率提升了2-5倍，产量提高了10倍以上。
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图：Ginkgo Foundry生长历史

药物研发是另一个典范应用场景。最近十年，AI制药成为行业风口。默克、赛诺菲、GSK等药企均与人工智能平台开展相助，加速新药研发历程。但这种开发方法，包括对靶点、先导化合物的发明很洪流平上基于此前积累的果真数据库，数据量有限且特异性显着，需要更多的合成数据来喂养AI系统。
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图：着名药企药物研发实验室（左、中：BI；右：阿斯利康）

像Recursion Pharmaceuticals这样以AI制药起身的首创公司则使用自动化手艺来天生训练数据，并包管数据质量的高度稳固。详细来说，Recursion的做法在于建设完全随机化的实验情形，并针对每一次自动化模拟纪录实验历程中爆发的所有数据。在这一历程中，机械人手艺显著提高了数据捕获历程以及数据质量的准确性和可重复性，这是研究职员难以短期内通过手动操作完成的。
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图：Recursion Robotic Lab

以史为鉴，外洋自动化公司的生长履历

作为高度交织的集成学科，生命科学实验室自动化的生长受多重因素影响。外洋客户对产品定制化需求低，重视品牌形象和合规问题，使得大厂很容易通过推广标准化产品获得垄断职位。虽然mRNA实验等相对较新的应用场景需要更定制化的自动化解决计划，但总体来看，大厂仍然由于安排本钱低形成良性谋划循环。
但立异之火仍然四处伸张，有一众企业另辟蹊径，试图发明商机。
机械人公司Strateos位于美国硅谷，由Transcriptic和3Scan合并而来，Transcriptic开发了第一个用于按需选取生命科学研究的机械人云实验室平台，3Scan则将自动化、机械学习和盘算机视觉相团结，从组织样本中提取空间数据并建设详细的3D体现形式，并对重大的剖解结构举行定量剖析。因此，Strateos可以将化学、生物学和组织剖析自动化到闭环机械人实验室中，以加速药物发明。2020年，Strateos最先与礼来相助，礼来先后投入累计超3亿美元，使用Strateos机械人云平台来提高生物学能力，实现自动化的化学合成循环。
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图：礼来与Strateos合建的智慧实验室

以HighRes BioSolutions、Synthace、Biosero等为代表的公司则通过自研软件，统一现有的实验室自动化装备，以便能够在一连的实验流中执行完整的自动化protocol，关于这些厂商来说，软件系统作为轻资产，同样可以形成营业壁垒。但从营业拓展的角度来看，基础设施是生命应用科学的入口，仅凭软件工具并缺乏以作为守门人，在海内市场反应得更为显着。
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图：诺和诺德与HighRes BioSolutions合建的自动化实验室

十四五妄想出台以来，行业关于自动化解决计划的入口替换这一问题尤为关注。疫情管控下，外洋大厂面临相同不实时等客观限制因素，加之相对较长的交付周期，都成为国产厂商崛起的利好条件。据笔者相识，部分此前采购外洋计划的客户普遍反响大厂计划基于之前外洋成熟案例而少有定制修改，离客户需求仍有距离。更主要的是，由于行业特殊性，自动化解决计划提供商同时也饰演着客户计划妄想和行业领路人的角色，与客户有着“一荣俱荣、一损俱损”的细密绑定。因此笔者以为，海内厂商应当深入明确客户焦点痛点，坚持频仍相同，同时应当组建包括研发手艺职员、应用产品司理等在内的复合型团队，才华准时按质交付客户知足的自动化解决计划。

后记 | 一个90后游戏玩家眼中的自动化

写到这里，作为一位90后模拟谋划游戏喜欢者，笔者不禁想起千禧年之际发售的《主题医院》。把患者类比成实验室或者磨练流水线上的样本，这类医院模拟谋划游戏就要求玩家在一定的约束条件（医院/实验室总占地面积）下，对流程（患者就诊/样品实验）举行合理妄想并买通各环节（初诊-复诊-住院-出院/样本贮存-前处置惩罚-实验-后处置惩罚），最终实现效果一直优化（患者快速出院/实验效率高）。
虽然现代医疗系统已经在除疫情等黑天鹅事务外的绝大大都时间内坚持着富足的抗危害能力，但作为泉源于生涯的艺术，游戏照旧经常让笔者这样的新手玩家体会到“差别种类科室搭配不对理”“瞎妄想用地导致患者就诊流程乱”“复诊排队长加剧患者病情恶化”等事务怎样一步步压垮一座巨型医院的运营。
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图：游戏经典播报之“Patients are reminded not to die in the corridors”

《主题医院》的事情组于公司被EA收购后驱逐，它的精神续作《双点医院》直到2018年才与模拟谋划喜欢者们晤面。而生命科学行业的从业者们，至今也依然在期待基于自动化手艺的无人值守智慧实验室，来提升他们的研发效率，加速立异历程。笔者衷心希望，本土厂商们能掌握时代机缘，争做弄潮儿，让自动化手艺引领的第三次生命科学行业工业革命，能尽快惠及下游各个应用场景。

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