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介凡社?密约 | 疫情拐点已现，IVD行业生变

2021年3月29日

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医疗投融资市场速览：集采加速，跨境生意和并购涌现 | Vol.03

2021年4月9日

行研 | 机械循环辅助市场的中国机缘，Impella的国产替换

前言

心血管疾病的外科治疗市场竞争日趋强烈，冠心病、高血压、心律失常、瓣膜疾病、先天性心脏病和心肌疾病等领域已孕育多家医疗器械上市公司，而针对心脏急性事务及终末期心衰的外科“桥梁”治疗是数未几的潜在未充分挖掘投资时机。

1. 机械循环辅助（MCS）的市场

机械循环辅助（mechanical circulatory support，MCS）是一种生命支持手艺，在20世纪50年月首先被应用于临床，经由60年的生长，MCS产品已成为提供高危PCI术中�；ぜ靶脑葱孕菘酥瘟频闹饕饩黾苹�，其中经皮机械循环辅助（pMCS）产品因临床证据充分而获得普遍使用。
凭证体外生命支持组织（ELSO）年度数据，阻止2019年全球已有112,231名患者接受了体外生命支持（ECLS），其中接受MCS的患者大部分接纳pMCS。主要的pMCS产品有自动脉内球囊反搏（intra?aortic balloon pump，IABP），体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），Impella，TandemHeart及右心辅助装置，如Impella RP和Tandem 经皮右心室辅助装置（percutaneous right ventricular assist devices，TandempRVAD）。
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（全球规模内主要经皮MCS产品生长历程）
（以下内容为IABP，ECMO，Impella的事情原理，顺应症和临床应用）

1.1 ?? 自动脉内球囊反搏（IABP）

IABP 是一种搏动泵辅助装置，其原理是通过自动脉内球囊与心动周期同步的充气及放气，抵达循环辅助作用。其血液动力学效应：在心室舒张早期，自动脉瓣关闭后瞬间球囊连忙充气，可提高舒张压，增添大脑、冠状动脉、肾脏及外周的血流灌注；在等容缩短期末，自动脉瓣开放的瞬间快速排空球囊，爆发“空穴”效应，进而降低心脏后负荷及室壁张力，并镌汰心肌氧耗。

1.2? ? 体外膜肺氧合（ECMO）

ECMO主要有两种事情模式：静脉?静脉ECMO（veno?veno extracorporeal membrane oxygenation，VV?ECMO）和静脉?动脉ECMO（veno?arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA?ECMO）。VV?ECMO 适用于仅需要呼吸支持的患者，VA?ECMO可同时举行呼吸和循环支持。其中VA?ECMO的事情原理是通过离心泵将静脉血从体内引出，在体外经膜式氧合器举行气体交流成为动脉血后再回输入动脉，从而抵达完全或部分替换心脏和（或）肺的功效。其血液动力学效应包括：通过引出静脉血，抵达降低左、右心室前负荷的作用；同时将血回输至动脉后，可提高平均动脉压（mean artery pressure，MAP），维持外周循环。可是由于动脉侧回流是平流，保存增添左心室后负荷和心肌氧耗的危害。

ECMO 适合种种缘故原由导致的心衰合并呼吸衰竭患者，也适用于心脏骤停（cardiac arrest，CA）患者抢救时的治疗。ECMO的其他顺应证包括：心脏术后低心排综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）、暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）、难治性恶性心律失常、围生期心肌�。╬eripartum cardimyopathy，PPCM）、急性大面积肺栓塞、高危PCI、急性右心衰，心肺苏醒术（cardiopulmonary resuscitation，CPR）及心脏移植前过渡等。由于ECMO操作相对轻盈，在我国应用逐年增多。现在应用较多的是CS，特殊是AMI、FM、心脏术后LCOS等缘故原由导致的休克。一项研究显示，ECMO 治疗 CS 存活率为 49%，其他一些回首性研究也显示，ECMO辅助可降低患者的殒命率，但现在还没有专门针对ECMO 的大型随机比照试验。

1.3? ? Impella系统

Impella系统是一种左心室?自动脉型轴流式辅助装置，有 Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0/LD等型号，其事情原理是：经股动脉途径将Impella装置的导管送至左心室，流入口位于左心室流出道，流出口则位于自动脉内；轴流泵运转时能把血液从左心室端流入口抽吸出，再通过自动脉端流出口回输至自动脉，即抵达心脏辅助的作用。Impella 装置的轴流泵能提供自动前向血流，从而增添CO；轴流泵泵出的血液直接来自左心室，可直接降低左心室压力和容量，镌汰心室做功，降低心肌氧耗。别的，自动脉前向血流的增添和心室壁张力的降低也可增添冠状动脉血流，改善心肌灌注。其顺应症包括通例治疗效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病如PPCM等、顽固性心衰、AMI所致的CS、高危PCI围术期支持等。

在以上这些pMCS中，Impella拥有最全的顺应症，是最成熟的产品，且由于临床证据充分，有用性和清静性更好，被天下认可并普遍使用。但除了IABP和ECMO以外，我国现在尚未有MCS产品获NMPA证，Impella 2.5曾于2013年由署理引进我国，于2017年逾期后尚未重新注册。凭证7项FDA研究及5项批准上市后后研究，Impella用于心源性休克和高危PCI术中�；�治疗清静性效果较IABP和ECMO效果更好。综合来看，Impella较IABP、ECMO不良事务爆发率也降低更显着。

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2.AbioMed与Impella

Impella的公司AbioMed也通过此产品获得了全球市场普遍认可。AbioMed建设于1981年，由David M. Lederman建设，总部位于美国马萨诸塞州。公司以“修复心脏和拯救生命”为企业使命，致力于人工心脏的开发，以协助或取代衰竭心脏的泵送功效。1987年，AbioMed在纳斯达克上市，股票代码为ABMD。第一年收盘时，AbioMed的年收入仅为150万美元。

早先，AbioMed的创收装备是AbioCor植入式置换心脏系统、BVS5000双心室支持系统和AB5000循环支持系统。这些产品主要用于暂时支持患者心脏衰竭，并资助患者心脏恢复。由于焦点产品迟迟未获得FDA的批准，且在2000年临床试验失败，其时心室辅助装备市场上尚有两家巨头占有大宗市场份额，AbioMed濒临休业。
危急生死时刻，厥后AbioMed的首席执行官兼总裁Michael R. Minogue来到了这家公司，2005年，他向导AbioMed以200万美元的现金，凌驾4500万美元的AbioMed股票和2900万美元的里程碑付款，收购了德国一家濒临休业的心室辅助装备首创公司Impella CardioSystems AG。
该公司团结首创人之一Thorsten Siess博士开发的Impella心脏泵是天下上最小的心脏泵，而Minogue看上的即是这项新手艺。Impella CardioSystems AG公司被收购后，Thorsten Siess便加盟AbioMed，担当首席手艺官。
以后，AbioMed的生长重心便逐渐转向Impella系列产品，以改善患者血液流动或心脏的泵血功效，使心力衰竭患者的心脏能够休息、愈合和恢复。AbioMed的营业重心也随即从心脏移植前辅助干预，转向心脏手术前、手术时代和手术之后的全程介入治疗。
随着获证及指南推荐，自2015年起，Impella进入产品迭代和顺应症拓展的高速生耐久。
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参考Impella路径，Impella类似产品也可以拓展顺应症并举行联用。

（美国市场现在Impella用于心源性休克治疗较多）

（Impella CP已完成美国医疗市场的渗透，其他产品也有上升空间）
陪同着收入的爆发式增添，AbioMed的总市值从2015年的41亿美元上涨到现在的140亿美元，十年涨幅达15倍之多。
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3.Impella的临床应用

现在Impella主要临床应用为高危PCI术中�；�和心源性休克。

3.1.高危PCI术中�；�

高危PCI虽无统一的界说，但PCI历程中导致危害增高的因素可以分为以下三类：（1）患者相关的高危因素，包括高龄、左心室功效受损、心衰、糖尿病、慢性肾脏疾病、既往AMI病史、多支血管或左主干病变和外周动脉疾病等。（2）冠状动脉病变相关因素，包括左主干狭窄、分叉病变、静脉桥血管、严重三支病变、严重钙化病变和慢性完全闭塞病变等。（3）高危疾病相关因素，如急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）、CS和心衰等。
高危PCI应用pMCS可降低围术期危害，但由于缺乏pMCS的评估手段，临床是否使用，更多取决于术者对 PCI 危害及获益的综合判断。建议行高危PCI时可接纳pMCS举行循环辅助。
我国高危PCI手术潜在患者规模大，临床术中�；ば枨蟾�：2019年我国PCI手术量达110万例，约有30%患者因自身康健状态（高龄、糖尿病、肾衰竭、心脏病史等）、重大冠脉疾�。ㄗ笾鞲刹”涞龋⑿墓π芩穑ǖ蚅VEF等）等需要举行术中�；�；我国罹患冠心病人群超1,100万人，现在因不相宜举行PCI手术的非手术治疗群体可通过术中�；せ竦酶杏弥瘟�。
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（我国每年30%PCI手术属于高危级，催生术中�；び残枨螅�
因此，我国已就PCI术中�；じ雒魅分改霞苹萍�。

（我国现有高危PCI手术介入MCS使用推荐情形）
（以下内容为其他Impella适用于高危PCI术中�；さ牧俅仓ぞ荩�

有用性与清静性验证Europella(2002)：

欧洲Impella注册研究，入组144位高危PCI手术患者，30天时的殒命率为5.5％。30天时的心肌梗塞，中风，需要输血/手术的出血和血管并发症的爆发率划分为0％，0.7％，6.2％和4.0％。证实Impella2.5用于高危PCI术中�；で寰部尚�。

PROTECT I(2007)：

FDA前瞻性研究，入组20位高危PCI手术患者，第30天主要不良心脏事务的爆发率为20％（2例围手术期心肌梗塞；2例在第12和14天殒命）。没有证据批注自动脉瓣损伤，心脏穿孔或肢体缺血。2名患者（10％）泛起轻度短暂性溶血，无临床后遗症。没有患者在PCI时代爆发血液动力学损害。证实Impella2.5用于高危PCI术中�；で寰灿杏�。

PROTECT II(2008)：

FDA RCT研究，入组452位择期或紧迫高危PCI手术患者，其中自动脉内球囊泵（IABP）（n=226），Impella2.5（n=226）。在90天时，与IABP相比，在Impella2.5支持的患者中视察到了重大不良事务镌汰的强烈趋势。证实应用Impella2.5较IABP镌汰术后MACCE爆发率。

USpella(2009)：

美国Impella注册研究，入组637位高危PCI手术患者，339名患者切合PROTECT II试验的入组标准，其与在PROTECT II的中接受Impella治疗的216例患者举行了较量。与ctrl组相比，在出院时，挂号患者的III级，IV级症状有所减轻。挂号患者的住院殒命率有降低的趋势。证实Impella2.5用于高危PCI术中�；び杏�。

最佳实践验证PROTECT III(2017)：

FDA批准后研究，入组择期非紧迫的高危PCI手术凌驾1,143例患者。与自动脉内球囊泵（IABP）相比，使用Impella可使90天的MACCE降低29％，且出血并发症显着镌汰。证实Impella 2.5和Impella CP用于高危PCI术中�；そ螴ABP效果更好。CVAD Renal Protection Study(2019)：FDA前瞻性研究，入组223位高危PCI手术患者，Impella支持的患者在48小时 AKI爆发率降低77.6％。无Impella支持的患者需举行肾脏替换治疗。证实Impella2.5和Impella用于高危PCI术中�；た梢栽し兰毙陨鏊鹕�。

RESTORE EF(2019)：

FDA RCT研究，旨在评估由Impella支持的高危PCI术后60至180天的500多名患者的射血分数（EF）和临床状态，患者还在招募入组，预计2024年完成。

指南一类推荐验证PROTECT IV(2021)：

FDA RCT研究，旨在较量使用Impella的PCI与不使用任何血液动力学支持的PCI的临床效果。第一个患者预计2021年入组。

3.2? ??心源性休克

pMCS 是近年来CS治疗领域希望最迅速的偏向。pMCS通过减轻心脏负荷，增添CO，维持动脉血压而抵达改善周围循环，恢复组织灌注的目的。关于AMI-CS，pMCS装置可以增添冠状动脉血流，镌汰心肌耗氧量，改善心肌缺血，增进梗死区域心肌的恢复。关于一些由可逆缘故原由引起的心衰，如FM、围生期心肌病、应激性心肌病等，pMCS可在急性期阶段提供循环支持，为心脏功效恢复争取时间。
心源性休克患者缺乏有用治疗，导致殒命率居高不下：心源性休克作为心脏医院前及急诊殒命的最常见和主要缘故原由，综合殒命率凌驾60%；急性心肌梗死（AMI）、暴发性心肌炎、心外手术、心衰恶化以及恶性心律失常等多种缘故原由均会引发心源性休克；受生齿老龄化等因素影响，心源性休克发病率将进一步提高。
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（心源性休克患者每年超30万人，已成为心血管疾病中的热门治疗偏向)
因此，西欧国家已就急性心衰中短期过渡性治疗给出明确指南计划推荐。

（美国心源性休克的建议治疗路径）
（以下内容为其他Impella适用于心源性休克的临床证据）

有用性与清静性验证ISAR-Shock(2006)：

欧洲CE清静性研究，入组26例由AMI引起的心源性休克患者，IABP（n=13），Impella（n=12），一例移植前殒命，与IABP患者相比，Impella LP2.5患者在30分钟支持后的CI显著增添。两组的30天总殒命率均为46％。证实植入Impella2.5是清静可行的。

RECOVER I(2007)：

FDA前瞻性单臂研究，入组16位撤出MCS后泛起心源性休克或低心排量综合征的患者，关于主要清静终点，2例（13%）患者1例中风和1例殒命；关于主要功效终点，出院的患者中有93％恢复了自然心脏功效。30天，3个月和1年的存活率划分为94％，81％和75％。证实使用Impella 5.0/LD举行术后过渡治疗清静可行。

USpella(2009)：

美国Impella注册研究，入组154位AMI休克患者，在获得Impella 2.5支持后，AMI患者的CI和总射血分数提高，其下次治疗或恢复生涯率高达69%。别的，58%的AMI休克患者和89%的无休克AMI患者已出院。证实PCI术前植入Impella2.5较术后植入存活至出院率更高。

Recover Right(2013)：

Impella RP HDE研究，入组30位顽固性右心衰且对药物治疗无效的患者，30天的总生涯率为73.3%。所有出院的患者均在180天时存活。证实Impella RP治疗危及生命的RVF患者清静可行。

最佳实践验证DCSI-NCSI(2016)：

FDA视察性研究，入组171位AMI-CS患者，视察接受Impella治疗的患者的出院生涯情形，出院生涯率为72%。

Inova System(2016)：

FDA视察性回首性研究，已入组凌驾204位心源性休克患者，视察接受Impella、ECMO及不使用MCS治疗的患者出院后一年的生涯情形。2017年的起源数据剖析已经完成，与2016年的基准生涯率47.0%相比，从2017年到2018年，CS的生涯率划分提高到57.9%（58/110）和81.3%（81/140）。当患者年岁小于75岁以及在患者抵达IHVI后五小时内最先机械循环支持时，具有机械循环支持的患者的病情显着好转。尚待剖析的是ECMO干预相关于Impella的意义。

RECOVER III(2017)：

FDA批准后研究，已入组凌驾350位心源性休克患者，证实2017-2019年间早期植入Impella属于最佳实践要领，可显著提高生涯率，尤其是对女性。未竣事。

Impella RP PAS(2017)：

FDA批准后研究，已入组凌驾66位右心衰患者。中期效果批注，在42名挂号的PAS患者中，有12名（28.6％）出院后30天存活，或直到下一个恒久治疗最先。证实Impella RP系统的优势继续大于危害。本试验预期2022年竣事。

DanShock-Danger(2018)：

欧洲RCT试验，已入组约360例AMI-CS患者，证实Impella CP降低患者180天殒命率。招募中，预计2023年1月完成。

指南一类推荐验证RECOVER IV(2021)：

RCT，前瞻性，双臂试验。用于评估AMI-CS患者PCI前使用Impella是否优于不使用Impella。

Impella已被证实可以提高患者生涯质量，改善术后下场和生涯率，并降低潜在治疗用度。
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（Impella已被证实可改善临床下场，降低治疗用度）
基于充分的临床研究，现在已经有众多指南、专家共识、科学声明将Impella治疗放入AMI-CS和高危PCI术中�；さ耐萍�。
（以下内容为Impella相关应用的指南、专家共识、科学声明解读）

高危PCI及其他顺应症

2019 SCAI 重大冠脉病变最佳冠脉介入治疗态度声明

? MCS可用于提高需血运重修的高危PCI患者手术的清静性及有用性? 视察研究批注，只管患者的危险性较高，但MCS装置保存时，心血管血流动力学改善，血管重修更彻底

2014 ACC/AHA 非ST段抬高型ACS诊治指南

? 综合思量CAD水平、相关的心脏病变、左室功效不全和已行的血管重修治疗；若是保存大宗局部缺血区域且左室功效很是差，则可以在手术历程中使用PVAD或在不太严重的情形下使用IABP举行支持（I-B）

2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南

? 在全心选择的高�；颊咧�，选择性地插入适当的血流动力学支持装备作为PCI的辅助步伐可能是合理的（IIb-C）

2012 AHA MCS使用建议：装备战略和病人选择的科学共识

? 失代偿心衰的治疗建议关于患有终末器官功效障碍和/或心脏移植/耐用MCS的相对禁忌症的血流动力学受损的HF患者，紧迫的非耐用MCS是合理的，预计随着时间的推移会改善病情并恢复改善的血流动力学特征（IIa-C）

心源性休克顺应症2021 AHA AMI合并CGS的介入治疗科学声明

? 左心衰显着的患者，可选择IABP、Impella LP/CP/5.0/5.5、TandemHeart，还可思量VA-ECMO，但注重亲近监测左心室扩张以及肺水肿恶化? 右心衰的患者，可选Impella RP和TandemHeart ProtekDuo。双心衰竭患者可选双侧Impella或VA-ECMO支持。合并难治性呼吸衰竭的患者，也应思量VAECMO支持
2013 ACCF/AHA STEMI指南
? 关于血流动力学不稳固且需要紧迫CABG的STEMI患者，使用MCS治疗是合理的（IIa-C）
2013 ACCF/AHA 美国心力衰竭治理指南
? 关于选择的急性、严重血流动力学损害的HFrEF患者，中短期MCS，包括使用经皮和体外VAD，是一种合理的BTR或BTT战略（IIa-B）
2013 ISHLT MCS指南
? 关于多器官衰竭、脓毒血症或机械通气的患者，应鼎力大举思量使用中短期MCS，以便在安排恒久MCS之前乐成优化临床状态和神经系统评估。（I-C）
2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南
? 关于适合血管重修的严重心力衰竭或CGS患者，建议对STEMI患者连忙冠状动脉造影并举行PCI（或紧迫冠状动脉搭桥术）治疗（I-B）

4.中国机缘

4.1.?大市场和高壁垒涤讪产品“十年磨一剑”

现我国Impella产品渗透率较美国仍有差别，但Impella手术量有望实现大幅提升：2018年美国Impella产品潜在患者规模~30万人，现实手术~23,000台，渗透率8%；2018年我国Impella产品潜在患者规模~68万人，凭证美国渗透率估算，理论手术量超50,000台。
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4.2.?Impella高昂的用度为国产厂商带来入口替换机缘

现在， Impella系列产品主要包括 Impella 2.5、 5.0、CP 和 RP 系列。由于重大的前期研发投入，Impella心脏泵的价钱较为腾贵，产品平均售价为2万-2.5万美元。近年来AbioMed的毛利率达82%-83%，净利率达24%。2015年公司收入抵达2.3亿美元，2016年抵达3.3亿美元，2020年抵达8.4亿美元收入，2015-2020年收入的CAGR达30%。
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4.3.?微创介入降低操作重大性，更适合中国国情

CentriMag现为雅培公司的一款循环支持系统，此系统可用来为做6个小时以上开胸手术的患者提供血液循环支持。该仪器曾因电磁滋扰导致校准过失，从而引起血泵转速减慢或阻止、操控屏白屏及发出种种禁绝确的忠言，造成1亡44伤，被FDA以最严重的品级紧迫召回。只管CentriMag可提供LV/RV/LV+RV支持，加氧合器，生物相容性好，但由于需要开胸手术，操作重大，且磁悬浮的原理容易造成类似危险，不适合中国国情。
相比其他人工干预心功效的要领，Impella产品的清静性更高，操作更简朴。Impella只需在股动脉简单点举行血管侵入，无需心脏穿刺，同时其介入动力依赖自动的血流动力学而无需强心剂，因此能够极大降低并发症爆发率与殒命率。并且，Impella产品使用时无需心率同步化，极大降低了操作重大性。凭证Journal of the American College of Cardiology，首次使用Impella的操作者与熟练操作者操作时间无显着差别，平均手术时间小于10分钟。

结语

据不完全统计，2019年我国开展机械循环辅助手术约莫3万例，由于新冠疫情，2020年公共和专业职员关于MCS装备的主要性的熟悉也泛起了重大转变。我们期待中国企业能捉住机缘，像Abiomed一样迅速生长，抢占心血管领域为数未几的蓝海市场。

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